[发明专利]芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法。

背景技术

手性羟基酯化合物是有机合成中的重要中间体，可以方便的转变为相应的羧基、胺、醛和内酯化合物等。手性羟基酯化合物可以通过对酮酯化合物的不对称还原获得，而酮酯化合物主要包括有α-、β-、γ-和δ-酮酯等等。不对称还原酮酯化合物的方法，主要有酶催化法和过渡金属催化法，其中，过渡金属催化法又主要包括了不对称加氢还原和不对称转移氢化还原两种。

酶催化反应在有机合成中具有举足轻重的作用。目前，也有许多关于酶催化各类芳香酮酯和脂肪酮酯的文献报道。1988年Nakamura等发现(Nakamura,K.；Inoue,K.；Ushio,K.；Oka,S.；Ohno.A.,StereochemicalControlonYeastReductionofα-KetoEsters.ReductionbyImmobilizedBakers’YeastinHexaneJ.Org.Chem.1988,53(11):2589-2593)酵母菌(Bakers’Yeast)可以用于催化脂肪族α-酮酯的不对称还原，能够得到中等的收率和中等到优良的对映选择性。反应活性受酵母菌的类型和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)浓度的影响。另外，研究发现当长时间反应时，反应产物在酵母菌中会发生降解也同样影响了反应的对映选择性；而当在正己烷溶剂中使用固定化酵母菌(IMBY)催化反应能够大大抑制反应产物的降解。

Ema等在2001年时报道了(Ema,T.；Moriya,H.；Kofukuda,T.；Ishida,T.；Maehara,K.；Utaka,M.；Sakai.T.,HighEnantioselectivityandBroadSubstrateSpecificityofaCarbonylReductase:TowardaVersatileBiocatalystJ.Org.Chem.2001,66(25):8682-8684)一例以酿酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)为酶催化剂，以NADPH为氢供体，成功实现了对一系列不同羰基酯的不对称还原。文中通过未纯化的酵母菌和从酵母菌中提纯的羰基还原酶对比发现，提纯后的羰基还原酶催化反应具有较好的反应活性及对映选择性。这可能的原因是未纯化的酵母菌酶活性较低，含有其他类型的酶可能催化一些副反应，比如造成底物酯基水解等。

手性2-羟基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管紧张素酶(ACE)抑制剂的一个重要中间体。Wang小组在2008年报道了(Chen,Y.；Lin,H.；Xu,X.；Xia,S.；Wang.L.,PreparationtheKeyIntermediateofAngiotensin-ConvertingEnzyme(ACE)Inhibitors:HighEnantioselectiveProductionofEthyl(R)-2-Hydroxy-4-PhenylbutyratewithCandidaboidiniiCIOC21Adv.Synth.Catal.2008,350(3):426-430)分别使用两种不同的酶(CandidaboidiniiCIOC21，SaccharomycescerevisiaeCIOCSY2)催化2-氧代-4-苯基丁酸的不对称还原，得到两种相反构型的手性2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。Xu小组在2012年报道了(Shen,N.-D.；Ni,Y.；Ma,H.-M.；Wang,L.-J.；Li,C.-X.；Zheng,G.-W.；Zhang,J.；Xu,J.-H.,EfficientSynthesisofaChiralPrecursorforAngiotensin-ConvertingEnzyme(ACE)InhibitorsinHighSpace-TimeYieldbyaNewReductasewithoutExternalCofactorsOrg.Lett.2012,14(8):1982-1985)使用还原酶CgKR2催化2-氧代-4-苯基丁酸的不对称还原，得到R-构型的手性2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。

浙江工业大学的欧志敏在中国专利申请CN101709271A中公开了通过一种新的酿酒酵母CGMCCNo.3361微生物转化来制备(R)-(+)-β-羟基苯丙酸乙酯。