[发明专利]流感抑制组合物和方法

说明书

本发明涉及流感抑制组合物和方法。本发明提供了用于治疗或预防流感感染或预防流感感染的人到人传播的肽、肽类似物、肽衍生物和药物组合物。本发明的肽包含野生型流感血球凝集素2蛋白或其变体的融合起始区的流感病毒‑细胞融合抑制部分(FIR)。在优选的实施方案中，本发明的肽由野生型流感血球凝集素2蛋白或其变体的一部分的8至40个连续的氨基酸残基组成，该蛋白部分包含蛋白的FIR以及FIR氨基端和羧基端侧上的至多5个氨基酸残基。

本申请是申请日为2008年6月25日的中国专利申请200880021890.7“流感抑制组合物和方法”的分案申请。

相关申请的交叉参照

本申请要求2007年6月25日提交的U.S.临时申请系列No.60/937,120的权益，其是2004年11月3日提交的U.S.临时申请系列No.10/578,013的部分继续，其要求了2003年11月4日提交的U.S.临时申请系列No.60/517,181的权益，在此将每篇全部引入作为参考。

技术领域

本发明涉及包含肽的对预防或抑制由流感病毒引起的细胞的病毒感染有效的组合物，以及用其治疗或预防流感感染的方法。

背景技术

所有的病毒都必须结合并侵入到它们的目标细胞以进行复制。对于有包膜病毒，包括具有I类膜融合蛋白的RNA病毒，该过程包括(a)病毒体结合目标细胞，(b)病毒的包膜与原生质膜或内在细胞膜融合，(c)病毒包膜和细胞膜在融合区的去稳定作用以产生融合孔，(d)病毒RNA通过孔传递，和(e)通过病毒RNA的细胞功能的修饰。

上述步骤(b)和(c)，包括病毒膜和细胞膜的融合，通过病毒跨膜糖蛋白(融合蛋白)与目标细胞的表面蛋白和膜的交互作用来介导。这些交互作用引起了融合蛋白的构象变化，这导致了病毒融合肽插入目标细胞膜中。该插入后接着在融合蛋白内出现进一步的构象变化，这使得病毒胞膜和细胞膜变得接近，并且导致该两个膜双层的融合。

如果融合过程被破坏，病毒不能在其宿主中传播和繁殖。可以通过将肽和肽模拟物同源物定向到融合蛋白序列、识别融合蛋白的抗体、和对抗融合蛋白的其他因素来实现该融合过程的故意破坏。

血球凝集素2(HA2)是流感病毒的包膜蛋白，其是原型RNA病毒的I类融合蛋白，而流感病毒是一种正粘液病毒。HA2包含氨基端疏水区域，认为是融合肽，它在血球凝集素前体蛋白分裂过程中被暴露。逆转录病毒跨膜蛋白包含若干个除融合蛋白外与HA2已知结构相同的结构特性，包括延伸的氨基端螺旋(N-螺旋，通常称为“七肽重复区”或“亮氨酸拉链”)，羧基端螺旋(C-螺旋)和邻近跨膜结构域的芳香族基序。这五个结构域中至少存在四个就能将病毒包膜蛋白限定为I类融合蛋白。

图1显示了I类病毒六个科的融合蛋白中的五个之前所述的结构域。融合蛋白起始于疏水融合肽，终止于锚肽，并且结合了延伸的氨基端α螺旋(N-螺旋，通常称为“七肽重复区”或“亮氨酸拉链”)，羧基端α螺旋(C-螺旋)，以及有时邻近病毒包膜的芳香族基序。同时显示了各病毒科是第六个结构域，在此认为是融合起始区域(FIR)，这是本发明人所发现的，并且公开于U.S.系列No.10/578,013中。

每年约10至20％的美国民众遭受季节性流感。虽然大部分人在一至两周内复原，但是年弱的、年老的以及患有慢性病症的个人可能发展成为流感后肺炎和其它致命的并发症。流感的病原体是流感病毒，是一种正粘液病毒，其通过分段病毒基因组的再分布和突变过程容易发展成新的毒株。

甲型流感病毒的高毒性毒株可以产生传染病和流行病。近几年来，已经出现了能够引起高死亡率的禽类甲型流感病毒亚型H5N1的高致病毒株。由于流感病毒对公共卫生的威胁以及作为生物危害的潜在因素，发展治疗法以控制季节性流感和增加的大流行感冒的威胁是高度优先考虑的问题。

发明内容