[发明专利]一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑4‑吡唑甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种精细化工中间体的合成方法，具体是1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成方法。

背景技术

1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸(如式(I)所示)，英文名称是3-(Difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid；分子量为176.12；CAS:176969-34-9；结构式如式I所示：

该化合物是杀菌剂氟唑环菌胺(sedaxane)、吡唑萘菌胺(isopyrazam)、苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)、联苯吡菌胺(bixafen)和氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)等原药的关键中间体。含氟的吡唑甲酰胺类杀菌剂是近年发展起来的一类新型杀菌剂，蜂拥上市，势头强劲，已经成为杀菌剂研发的新热点。例如住友化学株式会社在WO2013186325A1公开了一种新的在研杀菌剂，其结构如下：

所以1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸具有非常大的市场需求。本公开发明所述合成工艺具有成本低、操作简便、产品纯度高等优点。

目前，1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成路线主要有以下几种：

1、CN201480000575.1和CN102015654(巴斯夫欧洲公司合成1，3，4-取代的吡唑化合物的方法)和CN101959840(巴斯夫欧洲公司)的专利中提供的一种工业化的合成方法，以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、原甲酸三乙酯、甲基肼为原料，三步反应合成得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸；该工艺使用的原料二氟乙酰乙酸乙酯的价格非常贵，成本较高。具体路线描述如下：

2、CN103570623(湖南化工研究院)、CN200880022057.4(先正达)和US7358387(拜耳)以N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯为原料，先和二氟乙酰氯反应生成2-二氟乙酰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯，再和水合肼环合后使用硫酸二甲酯进行甲基化，最后水解得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸，反应总收率为54.6％，路线较长，工业化成本高。具体路线描述如下：

3、CN201410408225.02和WO2008102678(三井化学AGRO株式会社)等专利以二甲氨基丙烯腈为原料，先和二氟乙酰氯反应生成2-二氟乙酰基-3-(二甲氨基)丙烯腈，再和甲基肼环合，最后水解得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸，反应总收率为65％。该路线的缺点是使用毒性大、价格高的二氟乙酰氯。具体路线描述如下：

发明内容

本发明针对现有技术中存在的问题，目的是提供一种工艺设计合理、收率高、反应条件温和、原料价格低廉，适合工业化的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成方法。

本发明的技术方案是：

以价格低廉的二氯乙酰乙酸乙酯为原料，先在碱作用下生成如式(II)的二氯乙酰乙酸乙酯的盐，再在有机溶剂里与如式(III)的Vilsmimer试剂，反应得到如式(IV)所示的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯；

再将其溶于甲苯等溶剂，在-80～40℃下，滴加甲基肼溶液，反应结束后处理得到如式(V)的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯；

将1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯(V)与氟化试剂进行卤素交换反应得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(VI)；

最后将中间体(VI)与氢氧化钠溶液进行水解反应，再用酸中和处理得到高纯度的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸(I)；

该路线优点是用二氯乙酰乙酸乙酯代替了价格高的二氟乙酰氯，具有收率高、原料成本低、成环反应区域选择性好以及终产品纯度高的优点。

具体路线如下：

步骤1：关于2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(IV)的合成描述如下：现有的技术都是使用二氯乙酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯反应得到，例如拜耳的专利US7358387描述。我们采用价廉易得的二氯乙酰乙酸乙酯溶于甲苯，在碱作用下生成如式(II)的二氯乙酰乙酸乙酯的盐，再与如式(III)的Vilsmeier试剂反应得到如式(IV)所示的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯；

得到化合物(IV)，路线描述如下：