[发明专利]咔唑四唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及咔唑四唑类衍生物，还涉及该化合物的其制备方法和在制药方面的应用。

背景技术

咔唑及其衍生物显示出很多重要的生物活性，因此咔唑类化合物在医药领域的研究和开发备受关注。比如，咔唑本身就可以作为杀虫剂的稳定剂和植物生长调节剂，咔唑的氯代衍生物和硝基衍生物都可用于合成杀虫剂，3-乙酰氨基咔唑、溴代咔唑、N-甲基咔唑、4-羟基咔唑和四氢咔唑酮等都是重要的药物中间体。自从在黄皮属植物中分离得到了一类具有广泛生物活性的咔唑生物碱以后，咔唑及其衍生物在医药领域取得突破性进展。咔唑生物碱主要存在于Clausena，Murraya和Glycosmis等天然植物中，具有抗肿瘤、抗微生物、抗组胺、抗氧化和抗炎等生理活性，其药理活性一直受到广泛关注。

研究表明，在将三唑环引入咔唑中，可增强三唑与芳香化酶活性位点的结合能力，具有更强的抑制芳香酶能力。同时咪唑或三唑取代后的咔唑类化合物对白色念珠菌和烟曲霉菌的抑制活性与临床使用的药物氟康唑相当。这些表明唑环基团的引入有利于增强咔唑抗微生物活性，该类化合物在抗细菌方面以及抗真菌方面，显示出具有值得进一步研究的潜力。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供咔唑四唑类衍生物及其可用盐；本发明的目的之二在于提供咔唑四唑类衍生物及其可用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供咔唑四唑类衍生物及其可用盐的应用；本发明的目的之四在于提供含有咔唑四唑类衍生物及其可用盐的制剂。

为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：

1.咔唑四唑类衍生物及其可用盐，结构如通式I～III所示，

通式II式中，n为大于或等于0的整数；通式III中，X¹，X²和X³为H，烷基，烷氧基或卤素。

作为本发明进一步优选的技术方案，通式II式中，n为0～11的正整数；通式III中，X¹为氢，X²和X³为H，烷基，烷氧基或卤素。

作为本发明进一步优选的技术方案，通式II式中，X¹为氢，X²和X³为H、甲基、甲氧基、氟或氯。

作为本发明进一步优选的技术方案，所述咔唑四唑类衍生物为下述化合物中的任一种：

2、所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：

a.通式IV所示咔唑四唑类衍生物的制备：将咔唑、NaH在干燥THF溶剂中于0℃搅拌半小时后，滴加氯乙腈，18～25℃搅拌过夜后，柱层析即制得通式IV所示咔类化合物；

b.通式I所示咔唑四唑类衍生物的制备：将通式IV咔唑类化合物、NaN₃、ZnBr₂在水溶剂中回流搅拌过夜后，柱层析即制得通式I所示咔唑四唑类化合物；

c.通式II/III所示咔唑四唑类衍生物的制备：将通式I咔唑类化合物、碳酸钾和相应卤代烃在乙醇升温至回流状态反应5小时后，冷却至室温，经萃取、柱层析即制得通式II/III所示咔唑四唑类化合物；

d.通式I/II/III所示咔唑四唑类衍生物的可药用盐的制备：将通式I/II/III所示咔唑四唑类衍生物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I/II/III所示咔唑四唑类衍生物的可药用盐；

3.所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。

作为本发明进一步优选的技术方案，所述细菌为藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌为假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌。

4.所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐的制剂。

作为本发明进一步优选的技术方案，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮吸收贴剂。