[发明专利]人参二醇衍生物在制备预防或治疗肝病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及人参二醇衍生物在制备预防或治疗肝病药物中的应用，更具体的涉及人参二醇衍生物在制备预防和治疗肝纤维化药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是由各种致病因素导致肝损伤后，肝星状细胞被激活成为具有很强的生成细胞外基质能力的肌成纤维样细胞，继而胶原酶抑制物生成增多，胶原酶活性也下降，使肝脏细胞外基质的生成与降解间比例失衡，最终导致肝脏胶原的过度沉积成为肝纤维化。肝纤维化继续恶化导致肝硬化甚至肝癌，所以“肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌”这一链条被公认为是各种慢性肝病导致严重后果的共同途径。迄今的研究已经证实肝纤维化经过适当的治疗是可以逆转的，只要能够减缓或阻止肝纤维化的发生，就可以减轻或治愈肝脏损伤病理进程。因此，抑制肝星状细胞的活化是治疗肝纤维化的最有效途径。

我国近年来广泛开展了中医药抗肝纤维化的研究。植物药、中药复方或动物药，展示了天然药物用于肝纤维化治疗的巨大潜力。因此，继续从天然药物中寻找和研制高效低毒的抗肝纤维化药物仍是药学工作者的一个重要研究方向。人参二醇(PD)是人参皂苷酸水解后的主要产物，具有较好的抗肿瘤活性。但是，人参二醇属于四环三萜类化合物，缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以制备出满足要求的衍生物。

微生物转化是利用生物体自身特异性的酶体系进行的酶催化反应，反应的类型多，并具有高度立体及区域选择性，成为了有机合成中的一个重要工具。将其用于人参二醇的衍生物制备，能为该类型化合物的后续研究提供大量样本。

发明内容

本发明的目的是提供人参二醇衍生物或其药学上可成的盐在在制备预防或治疗肝病药物中的应用，所述肝病为与肝纤维化有关的疾病，如慢性肝炎、肝硬化或肝癌。所述药物为抗肝纤维化药物。所述人参二醇衍生物为结构式为1-8的化合物：

化合物3，4，5、6、7和8为本发明首次公开的人参二醇新衍生物。

本发明还提供了上述人参二醇衍生物的制备方法，包括如下步骤：1)发酵培养微生物，向培养基中加入人参二醇，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为犁头霉(Absidia)，小克银汉霉(Cunninghamella)，毛霉(Mucor)，链格孢(Alternaria)，红酵母(Rhodotorula)，共头霉(Syncephalastrum)或根霉(Rhizopus)属的菌株；2)将所述发酵液经萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；3)将所述转化粗提物以硅胶柱层析，采用二氯甲烷–无水乙醇系统，收集合并组分；4)将所述组分用反相高效液相色谱纯化，得到产物。

其中，微生物优选为犁头霉(Absidia)或毛霉(Mucor)属菌株，更优选伞枝犁头霉。上述方法步骤1)中培养基中人参二醇的浓度为2-2000μg/mL。

上述方法步骤2)中萃取溶剂为常规机型有机溶剂，优选乙酸乙酯。

上述方法步骤3)优选反相高效液相色谱制备条件为半制备用色谱柱Hedera C₁₈A-5μm，10.0I.D×250mm(江苏汉邦科技)，乙腈-水(68:32，V/V)，流速3.0mL/min，检测波长203nm。

文献Phytochemisty Letters 2009,2,63-66和Bioorganic&Medicinal Chemistry 2009,17(8),3003-3010公开了制备化合物1和2的方法。

本发明通过实验证实，本发明所述人参二醇衍生物具有良好的抗肝纤维化活性，可以作为抗肝纤维化药物的活性成分。

这些抗肝纤维化药物的活性成分可以是选自人参二醇及结构式1-8的化合物中的一种或几种。

在以上述化合物为活性成分的药物中，需要的时候还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明利用微生物转化技术，对人参二醇成功地进行了结构修饰，获得了一类新的人参二醇衍生物，通过体内动物实验和体外抗肝纤维化细胞试验证实，这些化合物具有较好的抗肝纤维化活性，可以作为抗肝纤维化药物的活性成分，具有广泛的用途。

附图说明

图1为本发明所述化合物3-8的HPLC图谱。

具体实施方式

实施例1、结构式为1-8的化合物的制备