[发明专利]一种合成顺式‑1‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基‑哌啶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体地涉及一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，特别是采用1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐作为中间体合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，同时还涉及新化合物1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐。

技术背景

顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶是一种重要的医药化工原料，它是上市药托法替尼的重要中间体(参见CN1729192A)。所述化合物的具体结构如下：

该产品是油状，一般以二盐酸盐的形式分离。目前文献报道的方案可分为两类，一类是从对应的哌啶酮中间体出发还原胺化合成顺式产物，另一类是从吡啶中间体出发金属催化氢化的方法合成顺式产物。

第一类方案通过反应式综合如下：

这类方案以对应的哌啶酮中间体5还原胺化合成6。哌啶酮中间体5的合成报道有几种方法，较优方法有两种，分别是Org.Process Res.Dev.2003,7,115-120报道的以吡啶化合物1出发合成，另一种是专利CN101759630A报道的以羟基吡啶化合物7出发合成。这类方案涉及到合成中间体氧化态的调整：从醇氧化到酮然后再还原胺化成目标产物，涉及到的物料和步骤较多，合成效率不高。同时Org.Process Res.Dev.2003,7,115-120报道的还原胺化步骤先要生成亚胺中间体再把该中间体溶液加入另外制备好的醋酸硼氢化钠溶液中还原，使反应操作步骤繁琐。反应涉及到的顺反选择性为6:1，产品需要经过丙酮打浆一次，乙酸乙酯打浆三次以降低反式异构体杂质的含量，使后处理的操作也较繁琐。这样分离出的产品仍含有2.7％的反式异构体杂质，其分离收率为57％。

第二类方案的反应式如下：

该类方案是Org.Process Res.Dev.2005,9,51-56报道的以铑金属催化氢化底物11获得顺式产物。该方法可以使反应的顺反选择性提高到11:1。但由于用到铑金属而使合成成本较高。

发明内容

为克服现有技术所存在的上述两种方案的缺点，本发明提供一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的新方法。

本发明的目的之一在于提供一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，所述反应式如下：

具体步骤如下：

步骤一、以氨基吡啶10为原料，在叔丁醇钾的作用下与碳酸二甲酯在非质子溶剂中反应生成化合物14；其中氨基吡啶10与叔丁醇钾的摩尔比为1：1～3；氨基吡啶10与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1～2；溶剂用量为氨基吡啶10的5～20倍重量；反应温度为0℃～30℃；

步骤二、化合物14在非质子溶剂中用氢化铝锂还原生成化合物15；其中化合物14与氢化铝锂的摩尔比为1:2～4；溶剂用量为化合物14的5～15倍重量；反应温度为10℃～70℃；

步骤三、化合物15在非质子溶剂中与溴化苄反应生成1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐16；其中化合物15与溴化苄的摩尔比为1:1～3；溶剂用量为化合物15的5～15倍重量；

步骤四、将1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐16在醇类溶剂中用硼氢化钠还原后与盐酸乙醇溶液成盐生产最终产物6；其中化合物16与硼氢化钠的摩尔比为1:2～4；溶剂用量为化合物16的5～15倍重量；反应温度为30℃～78℃；成盐用的盐酸乙醇溶液的浓度为4～8M；溶液用量为化合物16的1～4倍重量。

优选地，在步骤一中，氨基吡啶10与叔丁醇钾的摩尔比为1：2；氨基吡啶10与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1.5；溶剂用量为氨基吡啶10的8-14倍重量；反应温度为10-25℃，更优选为18℃；

优选地，在步骤二中，化合物14与氢化铝锂的摩尔比为1:3，溶剂用量为化合物14的10-12倍重量；反应温度为20-55℃，更优选为30-40℃；

优选地，在步骤三中，化合物15与溴化苄的摩尔比为1:2；溶剂用量为化合物15的8-12倍重量，更优选为10倍重量；

优选地，在步骤四中，化合物16与硼氢化钠的摩尔比为1:3；溶剂用量为化合物16的8-12倍重量；反应温度为45-60℃。

该还原反应的顺反选择性为28:1，经成盐酸盐后分离使反式异构体杂质含量小于1％。

本发明的目的之二在于提供一种如下所式的新化合物：