[发明专利]七叶内酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种七叶内酯衍生物，属于化合物或药物制剂的特定治疗活性领域。

背景技术

在人和动物疾病治疗方面，随着抗生素、化学药物和激素类药物的滥用，其所导致耐药性增强、药物残留、致畸及对生态环境的危害等日趋明显。由于合成抗菌剂、抗生素、激素等长期使用所带来问题的日益严重，加上西药化合物研究成本上升、开发思路枯竭等原因，在天然药物中寻找高效、无副作用、无耐药性的配方和制剂已成为世界新药开发的新思潮。

天然药物是指动物、植物和矿物等自然界中存在的有药理活性的天然产物。天然药物不等同于中药或中草药，世界上很多国家都有利用天然药物治疗疾病的经验和组方，这些经验和组方历经千百年临床实验，充分证明了其药物的有效性和安全性。目前，发达国家利用先进的制药技术和工艺，已经有大量天然药物制剂被开发利用，用于治疗人类相关疾病，取得了巨大成功。如常见的水杨苷(天然阿司匹林)，最早就是从柳树皮中提取获得，其在消炎、镇痛等方面的作用与人工合成的阿司匹林类似，但副作用更小。

天然药物制剂，特别是药物单体制剂，其天然性好、纯度高、副作用小、不易产生耐药性等优势，是化学合成药物无法比拟的。随着科技的发展，越来越多的天然药物被开发利用，特别是有效药物成分越来越明确，提取和提纯工艺越来越完备，为制备天然药物单体制剂提供了条件。

早在19世纪中叶，在找出了某些药物的主要药理作用所依存的基本结构之后，研究人员就产生了将两个药物的基本结构拼合在一个分子中，以期获得毒副作用小、药理效应相加的新药的设想。当时受到科学水平的限制，可用于临床的例子不多。随着有机化学、生物化学、分子药理学的发展，这一“拼合”设想逐渐得到完善，且已成为“拼合原理”广泛用于新药设计之中。

拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。目前国内外许多制药公司和研究所正致力于应用拼合原理研发新药。

通过糖苷化、酯化和酰基化等方法对活性天然产物的结构进行衍生化，可以达到降低毒性、提高活性和生物利用度的目的。本发明利用拼合原理。以具有较好消炎、镇痛、退热功能的七叶内酯和咖啡酸。合成了一个新型七叶内酯衍生物，并用于发热、炎症、疼痛疾病的治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种七叶内酯衍生物(以下简称衍生物)，在治疗发热、炎症、疼痛的药物中作原料应用，对发热、炎症、疼痛具有治疗作用；本发明同时提供所述衍生物的制备方法和应用。

本发明利用拼合原理，以具有较好消炎、镇痛、退热功能的七叶内酯和咖啡酸，合成了一种新型七叶内酯衍生物，按照命名规则，其具体名称为：6,7-二(5,6二乙酰基咖啡酰基)-香豆素酯，具体结构式如下：

本发明中，得到所述七叶内酯衍生物的反应式如下：

第一步：咖啡酸与乙酸酐，在浓硫酸的作用下，反应生成二乙酰咖啡酸，反应式如下：

第二步：二乙酰咖啡酸与二氯亚砜，通过取代反应，得到二乙酰咖啡酰氯，反应式如下：

第三步：二乙酰咖啡酰氯与七叶内酯，在三乙胺的作用下，经过缩合反应，得到七叶内酯衍生物，反应式如下：

采用咖啡酸和七叶内酯制备七叶内酯衍生物的方法，包括以下步骤：

(1)将咖啡酸溶于乙酸酐和浓硫酸中，搅拌使其反应充分，加入饱和碳酸钠溶液中和过量的浓硫酸，滤去不溶物，调节pH值；析出固体，经过滤、干燥得二乙酰咖啡酸白色粉末；

(2)将二乙酰咖啡酸白色粉末溶于二氯亚砜中，恒温反应，蒸去溶剂、干燥，得固体二乙酰咖啡酰氯；

(3)将固体二乙酰咖啡酰氯加入四氢呋喃中得到溶液，低温下，将三乙胺和七叶内酯分别加入所得的溶液中，升温，搅拌反应，经过后处理过程得到七叶内酯衍生物。

所述步骤(1)中，浓硫酸浓度为98％；反应温度为50℃，反应时间为4小时；

所述步骤(1)中，调节pH值为2-3，优选1mol/L NaOH溶液调节；

所述步骤(1)中，咖啡酸、乙酸酐、浓硫酸和饱和碳酸钠溶液摩尔比为5：40：1：5。

所述步骤(2)中，反应温度为90℃，反应时间为1小时；

所述步骤(2)中，二乙酰咖啡酸与二氯亚砜的摩尔比为1：10；