[发明专利]淫羊藿素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明属于生物医药领域，具体涉及淫羊藿素衍生物及其制备方法和用途。

背景技术：

在全球各种疾病死亡统计中，癌症仅次于心血管疾病列第二位，约占总死亡人口的13％。在我国10大死因统计中，恶性肿瘤死亡人数在城市列第一位，在农村列第四位。WHO最近发布的数据显示，我国已经成为世界第二大癌症高发国，每年新增220万名癌症患者，约占全球癌症病人总数的20％。另外，对于女性而言，乳腺癌不仅是最常发生的，而且是致死率仅次于肺癌的恶性肿瘤。

大量的研究数据表明，雌激素和雌激素受体在乳腺癌的发生和发展过程中起着至关重要的作用：在与雌激素结合后，雌激素受体会发生一系列的形态变化，从而与DNA相结合并招募多种共激活因子(coactivator)和共抑制因子(corepressor)，启动或抑制相关基因的表达和转录以达到调控乳腺癌细胞生长的目的。所以，雌激素受体作为一类新的作用靶点受到了人们的广泛关注。同时，药物化学家们也开始积极地寻找能够拮抗雌激素和雌激素受体作用的新型药物。但是，雌激素受体除了在乳腺肿瘤组织中分布外，还存在于人体骨组织、子宫和大脑中，并对骨代谢平衡、生育繁殖和神经系统起着重要的调节作用。如果单纯地拮抗雌激素和雌激素受体之间的作用，往往会引起骨质疏松等副作用。在漫长的药物研发过程中，科学家们发现一些化合物在不同组织中表现出选择性的促进或抑制雌激素受体活性的作用，从而将它们命名为选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)。其中最具代表性的SERMs药物tamoxifen已经在临床上广泛使用了三十多年，主要用于治疗雌激素受体过量表达的乳腺癌。同时，tamoxifen并没有显示出对骨组织的破坏作用。但是，这类SERMs药物也会引起一些其他的不良反应，例如失眠、眩晕、抑郁等。所以，寻找副作用小、抗肿瘤活性优秀的新型SERMs药物是非常必要的。

除了内源性的雌激素外，一些植物来源的小分子化合物同样可以与雌激素受体相结合并调控与其相关的信号通路，因此被称为植物雌激素。研究表明淫羊藿属植物中富含的一系列异戊烯基黄酮类化合物具有显著植物雌激素样活性。这些黄酮类化合物多数以淫羊藿素为苷元，其化学结构多样性表现为C-3、C-7位羟基上连接着不同类型、不同数量的糖基。在这些化合物中，淫羊藿素的植物雌激素样活性最强。文献报道淫羊藿素在纳摩尔数量级浓度时可以促进雌激素受体过量表达的人类乳腺癌细胞(MCF-7)的生长(见参考文献1：Eur J Pharmacol,2004,504,147-153)，但在微摩尔数量级浓度时却有明显的抑制作用(见参考文献2：Eur J Pharmacol,2011,658,114-122)。同时，淫羊藿素及其糖苷均显示出对骨组织的保护、修复作用。因此，淫羊藿素具有与tamoxifen类似的选择性雌激素受体调节作用。然而，尽管淫羊藿素的植物雌激素样活性比其糖基配体要强，但是脱去糖基后的淫羊藿素水溶性也大幅度降低，从而影响了淫羊藿素在体内生物利用度。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一种新的、水溶性更好的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐。

我们通过醚化反应将淫羊藿素和不同长度的连接臂(Linker)连接，然后通过酯化反应将羧酸类官能团引入到Linker的羟基上。最后用硅胶柱层析进行分离、纯化，得到新的、水溶性更好的淫羊藿素衍生物，这些衍生物对癌细胞(尤其是雌激素受体过量表达的乳腺癌细胞)的生长具有显著的抑制作用，同时对正常细胞显示出较低的细胞毒活性，从而实现了本发明的目的。

本发明的淫羊藿素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构如式(1)表示：

其中，化合物1：m＝2，n＝3；或化合物2：m＝3，n＝3。

本发明的第二个目的是提供上述淫羊藿素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a、将淫羊藿素、无水碳酸钾以及2-溴乙醇或3-溴丙醇溶解于丙酮中，经醚化反应得到淫羊藿素与Linker偶联的中间体A或B，其结构如式(2)所示：

b、将中间体A或B分别与戊二酸酐溶解于二氯甲烷中，在催化剂4-二甲氨基吡啶和缚酸剂三乙胺的共同作用下，反应得到式(1)中的化合物1和2。

优选，所述的步骤a的醚化反应的条件为：4-100℃回流搅拌2-24小时。

优选，所述的步骤b的反应条件为：0-40℃搅拌反应2-24小时。