[发明专利]美托洛尔缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有药物成分为美托洛尔缓释片及其制备方法，所制得的缓释制剂可以很好的控制药物前期的释放，缓释效果接近零级释放，持续释放可达20小时以上。

背景技术

琥珀酸美托洛尔为心血管系统药，用于高血压；心绞痛；伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭，美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。美托洛尔对心脏β1受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β2受体产生作用所需剂量，因此美托洛尔的选择性是剂量依赖的。由于缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通平片，美托洛尔的缓释剂型有相对更高的β1受体选择性，更符合临床冶疗的需要。

现有公开的琥珀酸美托洛尔缓释片例如US4927640、US4957745详细介绍了琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。倍他洛克缓释片是一种多单元控释小丸系统，每片药片中含有许多粒小丸。小丸内部是细小的空白丸芯(药物制剂上常用的丸芯包括：乳糖，微晶纤维素，玻璃珠或者二氧化硅等)，药物通过包衣上药的方法累积到空白丸芯的表面成为含药丸芯，然后再在含药丸芯外面包缓释衣层形成缓释微丸，缓释微丸再和其他辅料混合压片。制备过程中，将美托洛尔盐涂覆在这些空白丸芯上时，通过将该盐与二氯甲烷和乙醇混合后将该美托洛尔盐进行涂覆，然后用二氯甲烷和异丙醇为溶剂涂覆另一种速率控制层，然而，二氯甲烷在食品和药品药品管理出版的“Guidance For Industry，Q3C-Tables and List(工业指南Q3C-片剂和列表)”中被描述为“固有毒性”溶剂，此外，这些珠如上所描述的那样，可压成片剂。所述的添加剂用与湿法制粒法中制剂的药学上可接受的赋形剂。

US5246714也明确地描述了含有可压成片剂的药学活性成分美托洛尔的丸的组合物和方法。并且，描述了使用毒性溶剂、使用添加剂制备具有用于湿法制粒法中制剂的丸的片剂质量。

正如US4927640等所披露的琥珀酸美托洛尔缓释片，该产品为含有琥珀酸美托洛尔缓释微丸及其他辅料压制成的片剂。具有接近零级的释放曲线，缓释时间达到20个小时以上。从制剂工艺和临床用药安全性角度考虑，我们不难发现该制剂存在以下2个方面的缺点：

1.缓释微丸的制备包括丸芯上药及包缓释衣膜两个步骤，其中丸芯上药的工艺过程耗时极长，导致生产效率低下。

2.缓释微丸在压片过程中有可能被压裂，从而有药物突释的风险。

3.在涂覆控释层时都用到了毒性溶剂，不利于药品安全的控制。

4.由于本身的制备工艺，制备过程中要是用高速高剪切混合器和研磨设备之类的机械，制备过程长，工艺更为复杂，成本更高。

微丸上药、包衣及压片工艺的复杂性以及技术的难度比较高，近年来，国内美托洛尔骨架片的专利也并不少见，CN95190340B公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素等亲水凝胶以及阳离子交联剂等构成骨架达到缓释效果。CN201010239672A公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素等组成的混合骨架，延迟药物的释放，达到缓释的目的。CN200810224001A公布了一种美托洛尔缓释骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素和疏水性骨架材料混合作为骨架延缓药物释放。

在现有技术的美托洛尔缓释制剂中，存在如下问题：

1.大部分都是采用湿法制粒，很多都采用了有机溶剂或毒性有机溶剂，对生产设备要求相对更高；

2.由于工艺本身原因，暴露于药物片表面的药量相对更多，在片的表面存在药物突释的风险，而后期药物释放量少，有的甚至达不到20小时以上的缓释。

3.工艺耗时更长，所需要的设备也更为复杂，生产效率低，成本更高。

因此，需要有一种更为简便的美托洛尔缓释片的生产工艺，且所得产品的释放度方面却要相当于现有的市售产品。

发明内容

本发明的一个目的是公开一种有效成分为琥珀酸美托洛尔的缓释片剂。其包括含有有效成分美托洛尔的缓释骨架片片芯，以及包裹在所述片芯外部的缓释包衣层，所述片芯由下列组分压制而成：

(1)由治疗有效量的活性成分美托洛尔及药用辅料制成的美托洛尔颗粒；

(2)缓释辅料；

(3)制药上可接受的赋形剂