[发明专利]组合物和递送系统

说明书

技术领域

本发明涉及可注射支架，及这种支架在递送系统中将试剂递送至受试 者(主体，对象，subject)的靶位(靶点，targetsite)的用途。

背景技术

在再生医药领域中存在许多通过使试剂，如生长因子或患者内特定位 置的细胞局部化来促进组织修复的新临床处理的机会。临床的机会的实例 包括梗塞之后心肌的再生、脊柱融合术(spinalfusion)中骨生长的诱导、 糖尿病足部溃疡的治愈以及由于中风的损伤的限制或也许逆转。可以使用 支架实现试剂，如生长因子的局部化。支架提供用于血管生成和组织形成 的适当的机械环境、构架和表面化学。支架作为药物或细胞递送系统的用 途具有较大的潜力，但是由于需要使支架的孔隙率、强度和降解动力学适 于组织类型，同时达到适当的释放试剂(如起生长因子作用的蛋白质或细 胞)的动力学，因此也是非常挑战性的。

在将支架用作用于体内修复和/或再生的递送系统的另一复杂之处是 给药途径的问题。在许多临床例中，需要修复的组织部位是难以达到的(例 如对于中风疗法，在大脑内，或对于梗塞后治疗，在心肌内)或大小与形 状未知的。因此，存在对于可以通过最小侵入性过程给予的改善的可注射 支架的需要。

广泛来说，支架通常是具有大的互连孔隙或水凝胶的，预成型的不溶 于水的基体(matrix)。将这种支架植入患者中用于增加体内组织修复和/ 或再生。

在植入方面，预成型的不溶于水的基体必须成形从而填充体内的腔， 需要知道腔的尺寸并限制可以填充的腔的形状。此外，需要侵入性操作以 递送支架。

相反地，许多水凝胶材料已经设计为可以直接通过注射器递送至体 内。凝胶遵从触发信号，例如温度变化或UV光曝光在体内形成。这种系 统具有它们可以不预先知道腔的尺寸而填充任何形状的腔的优势。然而， 这种水凝胶缺少大的互连孔隙网络，并且因此从凝胶释放试剂受限于不良 的扩散性质。

此外，水凝胶不良的机械强度意味着它们经常不能承受使用中施加的 压缩力，此外这可以导致不希望的递送性质，因为凝胶内的试剂实际上可 以被挤出水凝胶。

WO2010/100506(通过引证将其内容结合在本文中)提供了可注射试 剂递送系统，包括组合物，该组合物包含：(i)包含离散颗粒的可注射支 架材料；和(ii)包含用于递送的试剂的载体。离散颗粒能够相互作用以 形成支架。

用于递送试剂的支架的一个用途是在骨修复，具体地，在脊柱融合术、 不愈合骨折(non-unionfracture)和牙科骨修复领域中。已经示出抑制素 (他汀，statin)药物通过间接促进内源骨形态发生蛋白-2(BMP-2；一种 骨诱导生长因子)的活性，和刺激血管内皮生长因子的产生(VEGF；促 进成骨细胞分化和血管形成为发育的组织)来促进骨形成。抑制素具有作 为用于高胆甾醇血症的口腔治疗的临床用途的长久历史。它们在体内代谢 因而整形外科应用需要局部递送。

局部递送抑制素的构思首次由Mundy等人在1996年描述(US 6022887，将其内容以其整体结合在此)。随后，存在大量的疗效的研究论 文和临床前研究，但是至今没有商用的出产。

研究文献描述了对于用于局部递送抑制素的适当载体的需要。理想的 材料会将药物在作用部位局部化，以刺激修复而不引起炎症或其他副作用 的水平提供活性的持续释放，并且理想地也会提供用于渗透骨祖细胞和组 织构建的支撑结构。特别是获得期望的释放特性已经证明是挑战性的并阻 碍了开发。仅在近期通过递送基体的合理设计尝试复制了体外的基准数据 (Rashidietal，Polymers，2010，2，709-718)。

发明内容

本发明人出乎意料地发现，使用本发明的递送系统可以获得改善的结 果。在第一方面中，本发明提供可注射试剂递送系统，包含组合物，该组 合物包含位于离散颗粒中的用于递送的试剂，和包含能够相互作用以形成 支架的离散颗粒的可注射支架材料。