[发明专利]从α,α-二卤代胺制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的新方法。

聚氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3,5-双(氟烷基)吡唑是杀真菌活性成分的有价值的前体(例如WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO 2012/025557)。

通常，通过使具有两个离去基团的丙烯酸衍生物与肼反应而制备吡唑羧酸衍生物(例如WO 2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468公开了一种通过使酰基卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应并随后与烷基肼环化而制备2-二卤酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO 2008/022777记载了一种通过使α,α-二氟胺在路易斯酸存在下与丙烯酸衍生物反应并随后与烷基肼反应而制备3-二卤甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。

通过使双全氟烷基二酮(例如1,1,1,5,5,5-六氟乙酰丙酮)与肼反应而制备3,5-双(氟烷基)吡唑(见Pashkevich等人,Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im.D.I.Mendeleeva(1981),26(1),105-7)。其收率仅有27至40％。由于多氟烷基二酮通常非常易挥发且毒性高，其合成、分离和纯化非常复杂。

鉴于以上所述现有技术，本发明的目的是提供一种没有前述缺点的方法，并因此给出一种高收率的3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的合成途径。

以上所述的目的通过制备式(Ia)和(Ib)的3,5-双(氟烷基)吡唑的方法实现，

其中，

R¹和R³各自独立地选自C₁-C₆-卤代烷基、任选地被卤素取代的C₁-C₆-烷基苯基；

R²选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR⁴、CN和(C＝O)NR⁴R⁵；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-12-烷基、C_3-8-环烷基、C_6-18-芳基、C_7-19-芳基烷基和C_7-19-烷基芳基，或其中

R⁴和R⁵可同与它们连接的氮原子一起形成四、五或六元环，其特征在于，在步骤(A)中，式(II)的α,α-二卤代胺

其中，

X独立地选自F、Cl或Br；

R⁸和R⁹各自独立地选自C_1-12-烷基、C_3-8-环烷基、C_6-18-芳基、C_7-19-芳基烷基和C_7-19-烷基芳基，或其中

R⁸和R⁹可同与它们连接的氮原子一起形成五或六元环；

R¹的定义同上，

与式(III)的化合物

其中，

R⁶和R⁷各自独立地选自C_1-12-烷基、C_3-8-环烷基、C_6-18-芳基、C_7-19-芳基烷基和C_7-19-烷基芳基或其中

R⁶和R⁷一起形成五或六元环；

R²和R³的定义同上，

反应，形成式(V)的化合物

其中所述基团的定义同上

并且在步骤(B)中，在酸的存在下进行(V)的环化反应。

根据本发明优选的方法，其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(V)中的基团的定义如下：