[发明专利]降低I型和IV型超敏反应的致耐受性合成纳米载体的局部伴随施用

说明书

相关申请

本申请依据35U.S.C.§119要求于2013年5月3日提交的美国临时申请61/819517；于2013年9月24日提交的美国临时申请61/881851；于2013年9月24日提交的美国临时申请61/881913；于2013年9月24日提交的美国临时申请61/881921；于2013年11月21日提交的美国临时申请61/907177；于2014年3月5日提交的美国临时申请61/948313；以及于2014年3月5日提交的美国临时申请61/948384的权益，其每一个的全部内容均通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及施用免疫抑制剂和治疗剂量的治疗性大分子的方法及相关组合物。已发现，所述方法可用于降低由治疗性大分子施用引起的I型和IV型超敏反应(hypersensitivity)。所提供的组合物和方法可用于在处于针对治疗剂量之治疗性大分子的局部炎性反应的风险之中的对象中产生致耐受性免疫应答。

背景技术

治疗性治疗(例如蛋白质或酶替代治疗)通常导致针对具体治疗剂的不期望免疫应答(例如局部炎症)。可通过使用免疫抑制药物来降低此类不期望的免疫应答。然而，常规的免疫抑制药物作用广泛。另外，为了维持免疫抑制作用，免疫抑制药物治疗一般是终身的命题。遗憾的是，作用广泛的免疫抑制剂的使用与严重副作用的风险相关，所述副作用例如肿瘤、感染、肾毒性和代谢紊乱。因此，新的抗原特异性致耐受性治疗将是有益的。

发明内容

在一个方面，提供了一种方法，其包括提供治疗剂量的治疗性大分子，其中所述治疗性大分子不与合成纳米载体连接；提供包含合成纳米载体(在一些实施方案中，所述合成纳米载体与免疫抑制剂连接)的组合物；以及将所述组合物和治疗剂量的所述治疗性大分子伴随地局部施用于对象，其中所述对象由于施用治疗剂量的所述治疗性大分子而处于局部炎性反应的风险之中，并且其中所述组合物和治疗剂量的所述治疗性大分子的局部伴随施用在所述对象中降低1型超敏反应和IV型超敏反应两者。

在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，所述对象为原初对象(subject)。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，将所述组合物和治疗剂量的所述治疗性大分子施用于同一位置。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，将所述组合物和治疗剂量的所述治疗性大分子施用于不同的位置。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，根据以下方案进行伴随局部施用：已证明与在不存在组合物之伴随局部施用的情况下局部施用治疗剂量的治疗性大分子相比，所述组合物和所述治疗剂量的所述治疗性大分子一起致使1型超敏反应和IV型超敏反应两者降低。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括确定所述方案。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括在施用之前和/或之后评估所述对象中的局部炎性应答。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括在施用之前和/或之后评估所述对象中的1型超敏反应和IV型超敏反应。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，通过皮内、肌内或皮下施用进行所述施用。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括记录局部炎性应答的降低或防止。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括记录1型超敏反应和IV型超敏反应两者的降低。

在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述免疫抑制剂包括：他汀类(statin)、mTOR抑制剂、TGF-β信号传导剂、皮质类固醇、线粒体功能的抑制剂、P38抑制剂、NF-κB抑制剂、腺苷受体激动剂、前列腺素E2激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、HDAC抑制剂或蛋白酶体抑制剂。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，mTOR抑制剂是雷帕霉素(rapamycin)。