[发明专利]生产2‑(4‑N,N‑二烷基氨基‑2‑羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法

说明书

本发明涉及生产2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的新方法。

防晒产品在数年间得到了可观地发展。较早的配方旨在保护使用者免受UV-B辐照(UVB)，因为曾经认为UV-B射线是皱纹、皮肤病和皮肤癌的最重要的原因。然而，更近期的研究显示，UV-A辐照(UVA)在日光损伤和皮肤病(如红斑狼疮以及黑色素瘤和非黑色素瘤型皮肤癌)的发生中同等或甚至更加重要。因此，目前的焦点趋向于尽可能多地消除UVA(320-400nm)和/或UVB(280-320nm)光。

本领域技术人员众所周知，具有苯甲酮结构的物质的特征在于：在UV-A区域有很好的吸收性能。这类物质的特别合适的代表是例如2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸烷基酯。它们作为化妆品或药物制剂中光稳定的UV过滤物的用途在例如US6409995B1中被描述。

带有这种2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸烷基酯残基的聚合UV过滤物也是已知的并例如公开在EP1494642和WO2011/070068中。

可通过2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸的酯化来制备上述2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸烷基酯，如例如US6409995B1或US2005165099A1中所概述。然而，根据上述方法制备的2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸烷基酯通常展示出不期望的变色和杂质谱，因此不满足这些化合物被用作化妆品中的UV过滤物或者与聚合物骨架结合所需的高质量标准。此外，目前公开的方法涉及复杂的纯化步骤，这些步骤不适合大规模生产并导致产率降低。

因此，持续需要有效、经济的方法来制备不表现出变色且展示出极低杂质谱的2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸烷基酯。

出乎意料地，已发现：通过以连贯/连续的顺序应用特定的工艺步骤能够克服上述缺点。

因此，在一个实施方式中，本发明涉及生产式(I)的2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法，

其中

R¹和R²彼此独立地为C₁-C₆-烷基、炔丙基或烯丙基；或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子共同形成具有2-9个碳原子的环；且

R³是C₁-C₁₂-烷基或C₃-C₁₀-环烷基

其特征在于：所述方法包括以下连贯/连续(consecutive)步骤：

(i)在酸性催化剂的存在下，借助于C₁-C₁₂醇或者环状C₃-C₁₀醇来酯化式(II)的2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸，以获得式(I)的2-(4-N,N-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯：

(ii)用有机溶剂并任选地用水，来稀释获得的反应混合物，

(iii)用合适的碱中和获得的经稀释的反应混合物，

(iv)进行水相和有机溶剂相的相分离，和

(v)将如此获得的有机溶剂相用含水碱萃取，直至有机相中2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸的量低于0.1％(通过HPLC来测定)。

在一个更优选的实施方式中，所述方法包括随后的过滤步骤(vi)，其中通过合适的吸附剂过滤有机溶剂相，任选地在用合适的干燥剂例如MgSO₄干燥之后进行过滤。更加优选地，过滤步骤之后，利用合适的“沉淀助剂”从有机溶剂中沉淀产物，因为相较于正常的结晶(步骤(vii))，这进一步提高了纯度和产率。任选地，在沉淀之前，部分地浓缩经过滤的有机溶剂相。