[发明专利]金属络合物及其氟化

说明书

发明领域

本发明涉及利用¹⁸F通过氟连接到金属络合物标记生物分子的方法，其中金属络合物缀合到生物分子。本发明突出强调氢键(H-键)加入金属络合物支架，和如何能够用此提高氟化物加入的动力学。本发明也提供体内成像的药物组合物、试剂盒和方法。

发明背景

用于得到适用于体内成像的放射示踪剂的生物分子¹⁸F放射性标记为得到持断关注的领域[Schirrmacher等，Mini-Rev.Org.Chem.,4(4),317-329(2007)]。虽然有很多方法用¹⁸F直接(单步骤)标记小分子，但这些方法一般不适合应用于肽(和较大大分子)。氨基酸(例如，赖氨酸和精氨酸)的存在使通过亲核取代结合氟化物的标准策略变得困难，这是由于：

(i)氟化物和这些氨基酸官能之间的氢键相互作用，因此，减小氟化物离子的亲核性；和/或

(ii)需要使用较高温度，这可导致肽/蛋白质结构降解或破坏。

改进的放射性氟化方法的无机化学方法已由Smith等回顾[DaltonTrans.,40,6196-6205(2011)]。

WO2009/079024(McBride等)公开用¹⁸F标记分子的“无机”方法，所述方法包括：

a)使¹⁸F与金属反应，以生成¹⁸F金属络合物；并且

b)使¹⁸F金属络合物结合到分子，以生成要给予受试者的一个或多个¹⁸F标记分子。

WO2009/079024教授，用于金属络合物的适合金属选自铝、镓、铟、镥和铊。

WO2009/079024的实施例3提供螯合物-肽缀合物IMP272的各种金属络合物的¹⁸F标记：

DOTA-Gln-Ala-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-NH₂

IMP272

其中DOTA=1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸，

HSG=组胺琥珀酰氨基乙酰基。

报告的¹⁸F放射性标记结果为：铟(24%)、镓(36%)、锆(15%)、镥(37%)和钇(2%)。

WO2011/068965公开用¹⁸F或¹⁹F标记分子的方法，所述方法包括使¹⁸F或¹⁹F和第IIIA族金属的络合物结合到螯合部分，其中螯合部分缀合到分子，或者螯合部分以后结合到分子。WO2011/068965说明，第IIIA族金属(铝、镓、铟和铊)适用于F结合，但铝是优选的。

McBride等随后报告[J.Nucl.Med.,50(6),991-998(2009),994页]，Ga、In、Zr、Lu和Y不结合IMP272肽和铝络合物，并且替代金属(Ga、In、Zr、Lu和Y)的金属络合物在水中不稳定。

更近来的公开文献集中在铝作为所选金属并优化所用铝螯合剂，因为铝-氟键是最强的金属-氟键之一，并且AlF_n络合物在体内稳定-[McBride等,Bioconj.Chem.,21(7),1331-1340(2010);Bioconj.Chem.,22,1793-1803(2011)和Appl.Rad.Isot.,70,200-204(2012)]。优选的螯合剂基于NODA系统，并且NODA-MPAEM用于缀合到生物分子：

然而，WO2009/079024、WO2011/068965和相关公布的现有技术方法确实有一些缺点：

(a)生成Al-¹⁸F键的动力学需要用较高温度¹⁸F放射性标记，并且很多生物分子为温度敏感性；

(b)由于需要避免铝水解，¹⁸F放射性标记这些金属络合物的pH范围(pH3.8至4.2)相对窄。由于酸敏感不稳定性或聚集风险，这将与所有的生物分子不相容。