[发明专利]药物组合

说明书

本发明提供一种组合物，所述组合物包含(a)PDE3/PDE4抑制剂，其是9,10‑二甲氧基‑2‑(2,4,6‑三甲基苯基亚氨基)‑3‑(N‑氨甲酰基‑2‑氨基乙基)‑3,4,6,7‑四氢‑2H‑嘧啶并[6,1‑a]异喹啉‑4‑酮或其药学上可接受的酸加成盐，和(b)毒蕈碱受体拮抗剂。

技术领域

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请第61/799,177号的优先权，通过参考将其并入。

本发明涉及一种新型的药物组合，其在治疗呼吸道疾病和炎症疾病时具有令人惊奇的治疗功效。

背景技术

对于治疗诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病存在许多不同的治疗途径。例如，已知皮质类甾醇、β₂-肾上腺素受体激动剂、磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂、PDE3抑制剂、白三烯受体拮抗剂、表皮细胞生长因子受体(egfr)激酶抑制剂、p38激酶抑制剂、NK 1激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂都可用于治疗呼吸道疾病。

RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮)是PDE3/PDE4双重抑制剂，并且描述于WO 00/58308。作为组合性PDE3/PDE4抑制剂，ARPL554兼具抗炎和支气管扩张活性，并用于治疗诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病。

已知不同种类的呼吸道药物可以组合使用来治疗呼吸道疾病。但是，几乎观察不到此类组合的各成分之间的协同相互作用。

发明内容

本发明令人惊奇的发现RPL554能够增强毒蕈碱受体拮抗剂的活性。因此RPL554和毒蕈碱受体拮抗剂的组合协同地相互作用来提供改善的治疗效果。

药物之间的真正协同相互作用是罕见的。协同相互作用的存在可以通过例如Berenbaum法、Bliss独立(BI)标准和/或Loewe累加(LA)模型经由曲线等效图(参见Berenbaum,1977；Greco等,1995；Grabovsky和Tallarida,2004；Tallarida,2006；Goldoni和Johansson,2007；Tallarida和Raffa,2010)来确定。

根据Berenbaum法，组合的协同通过下述步骤检测：首先确定每种组成药物作为单治疗剂的剂量-响应曲线以鉴定各药物的低剂量和高剂量。然后测定低剂量的各药物的组合的效果。如果低剂量的各药物的组合产生的响应大于作为单治疗剂的单独的各高剂量，则两种药物之间存在真正协同。

本发明人已经令人惊奇地发现，当RPL554与毒蕈碱受体拮抗剂组合时产生Berenbaum法意义上的真正协同效果。在使用低剂量的各组成药物时获得的增强治疗效果是临床情况中高度期望的，并且例如减少患者经历的副作用。

因此，本发明提供一种组合物，所述组合物包含(a)PDE3/PDE4抑制剂，其是9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮或其药学上可接受的酸加成盐，和(b)毒蕈碱受体拮抗剂。

本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的组合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明还提供一种治疗有需要的受试对象中的疾病或状况的方法，所述疾病或状况基于(i)血管或支气管的急性或慢性阻塞，或(ii)急性或慢性炎症，所述方法包括对所述受试对象施用(a)本文所定义的PDE3/PDE4抑制剂和(b)毒蕈碱受体拮抗剂。

本发明还提供一种产品，所述产品包含(a)本文所定义的PDE3/PDE4抑制剂，和(b)毒蕈碱受体拮抗剂，(a)和(b)同时、分开或依次用于治疗本文所定义的疾病或状况。