[发明专利]一种具有大双光子吸收截面的两亲性抗癌光敏剂及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别涉及一种具有大双光子吸收截面的两亲性抗癌光敏剂及其制备和应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类生命及健康的第一杀手。光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)是一种基于光敏剂、激发光和单线态氧的微创肿瘤疗法。PDT具有微创性、毒副作用小、靶向性高等优点，在恶性肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的成就，在我国及欧美日等许多国家，已经成为一种治疗肿瘤的重要手段。其中光敏剂是光动力治疗的核心，光敏剂的光动力活性、光吸收特性和靶向特性决定了其在临床治疗中的实用性和适用范围，而光敏剂的分子结构、能带结构、电子结构是决定光敏剂光动力活性的关键因素。卟啉类衍生物由于结构稳定，生物相容性好，单线态氧量子产率高，是一种公认的优良光敏剂。目前临床使用的光敏剂如美国的Photofrin、德国的Photosan、我国的癌卟啉、癌光啉和光卟啉等，都是卟啉的衍生物。然而这些目前临床上采用的卟啉类光敏剂仍然面临着敏化光波长短【最大吸收波长在400～450nm左右，由于人体组织对波长小于650nm光具有较强的吸收和多重散射作用，因此严重制约了此类光敏剂的应用范围(Detty M.R.,Gibson S.L.,Wagner S.J.,J.Med.Chem.,2004,47,3897-3915)】、生物相容性和肿瘤靶向性差等严重问题，因此亟需开发新一代光敏剂。

近年来，人们发展了一种通过双光子激发光敏剂来产生单线态氧的新方法。双光子吸收(two-photon absorption,TPA)是一个非线性光学过程，即分子同时吸收两个光子由基态到达高能激发态的过程，其吸收效率用双光子吸收截面δ表示。相较于单光子吸收，双光子吸收的优点包括[S.Wecksler,A.Mikhailovsky,P.C.Ford,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,13566-13567.]：(I)双光子吸收的波长大于650nm，对肿瘤组织的穿透力强；(ii)材料的双光子吸收过程中，电子跃迁几率与辐照光强的平方成正比，此过程具有高度的三维空间选择性，因脱离焦点后吸收迅速消失，可有效避免目前临床用光敏剂的滞后光毒性；(iii)在生物体系中双光子吸收的背景极其弱，用于肿瘤成像，信噪比增强[S.Huang,A.A.Heikal,W.W.Webb,Biophys.J.,2002,82,2811-2825.]。目前，人们对以卟啉作为双光子光动力治疗药物的可行性研究进行了大量工作，包括临床测试[Khurana,H.A.Collins,A.Karotkl,H.L.Anderson,D.T.Cramb,B.C.Wilson,Photochem.Photobiol.,2007,83,1441-1448.]、新型卟啉类光敏剂[J.Arnbjerg,A.Jimenez-Banzo,M.J.Paterson,S.Nonell,J.I.Borrell,O.Christiansen,P.R.Ogilby,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,5188-5199.]以及卟啉类共轭体[M.A.Oar,W.A.Dichtel,J.M.Serin,J.M.J.Frechet,J.E.Rogers,J.E.Slagle,P.A.Fleitz,L.S.Tan,T.Y.Ohulchanskyy,P.N.Prasad,Chem.Mater.,2006,18,3682-3692.]等。尽管双光子PDT已在血管性疾病的治疗中获得了成功的初步应用，但研发具有较高双光子吸收截面的新型光敏剂和高功率的飞秒光源仍是重要的研究课题。因此开发具有大双光子吸收截面的新型光敏剂具有重要意义。

另外，光敏剂能否被肿瘤细胞高效吸收是影响光敏剂光敏效率的重要因素。研究发现，亲脂性光敏剂易于被肿瘤组织摄取，亲水性光敏剂则有利于光敏剂在体内的转运，但光敏剂的细胞穿透能力减弱，肿瘤细胞摄取率下降，而布局合理的两亲性结构则表现出更强的穿透细胞膜的能力，易被肿瘤细胞吸收，表现出较好的PDT活性[Bonnett,Chem.Soc.Rev.,1995,24,19-33.]。

因此，本发明设计开发的新型具有较大双子吸收截面的两亲性卟啉类化合物具有重要的意义和应用前景。

发明内容

为了克服现有临床上卟啉类光敏剂双光子吸收效率低、生物相容性和肿瘤靶向性差等问题，本发明的首要目的是提供一种具有大双光子吸收截面的两亲性抗癌光敏剂。该光敏剂可用于抗癌光动力治疗。该光敏剂具有较大双光子吸收截面和肿瘤细胞摄取率。