[发明专利]一种白消安注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种白消安注射液。

背景技术

慢性粒细胞白血病是一种严重影响血液及骨髓的恶性肿瘤，特点是产生大量不成熟的白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓正常造血，并且能够通过血液扩散至全身，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润。主要表现为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞，脾脏肿大、正常结构被髓外造血细胞所取代，有粒细胞、幼稚红细胞和巨核细胞，甚至可发生梗死。轻度肿大的肝脏，虽有髓细胞浸润，但对肝细胞无明显损害。骨髓除见有各阶段粒细胞，并有一定程度纤维变性，随病程的进展，骨髓纤维变性不断加重，骨质硬化、髓腔狭窄，造血细胞显著减少。据统计在恶性肿瘤死亡率中，慢性粒细胞白血病男性居第6位，女性居第8位，而在35岁以下人群中居首位。

白消安，化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯，属于双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，为细胞周期非特异性药物。进入人体内磺酸酯基团的环状结构打开，通过与细胞DNA内鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能，对细胞毒性主要表现在对粒细胞生成的明显抑制作用，其次是对血小板和红细胞的抑制，对淋巴细胞的抑制作用较弱。所以白消安非常适合用于慢性粒细胞白血病的治疗，特别是慢性期的缓解治疗，虽然不能治愈该症，但能非常有效地减轻粒细胞总负荷，缓解症状及改善患者的生存质量，有效提高患者的存活时间。此外，该药还可以治疗真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。

目前，白消安已开发的上市制剂有白消安片和白消安注射液，商品名分别为马利兰^TM(Myleran^TM)和当白消安需要大剂量给药时，口服方式会产生严重的肝毒性和肺毒性，并且在吸收过程中发生首过作用会产生毒性更大的代谢物，此外口服白消安时导致的恶心、呕吐会造成服药剂量的部分损失甚至全部损失，这些都对患者的治疗非常不利，因此白消安注射液在临床上成为了更好的选择。但白消安的化学结构中含有两个酯基，化学性质极不稳定，特别是溶液状态下的白消安稳定性极差。恰巧药物制剂的稳定性与安全性和疗效紧密相关，所以有必要对白消安注射液进行更深入地研究开发，达到提高稳定性和安全性以取得更好疗效的目的。

有关白消安注射液的报道首次公开于一篇国际专利申请WO9508991中，此申请进入美国的专利号为US5559148。但是这些早期专利的技术点是为了解决制成高浓度白消安注射液时溶解性不好的问题，目的是得到一种可供静脉注射的白消安浓溶液。此外，专利申请CN201110039360与CN201210531655分别从加入稳定剂的角度和改进生产工艺的角度来改善稳定性。然而经过发明人对更多非水溶剂的研究与更深入的水分控制研究，发现白消安注射液的稳定性还有进一步提升的空间，并且可以达到更好的疗效。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种稳定性更好、安全性更高，具有极低含水量并且疗效更好的白消安注射液。

本发明提供了一种白消安注射液，它是将白消安溶解于非水溶剂中，溶液的含水量为0.10％～0.45％；优选地，所述的溶液的含水量为0.10％～0.30％。更进一步优选地，所述的溶液的含水量为0.10％～0.25％。

其中，所述的非水溶剂是酰胺类溶剂和醇类溶剂混合，其中酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-(β-羟乙基)乳酰胺中的一种或几种；醇类溶剂选自乙醇、丙二醇、丙三醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种或几种。其中，醇类溶剂的含水量≤0.10％。

进一步地，所述的酰胺类溶剂所占的体积比例为1％～99％，醇类溶剂所占的体积比例为1％～99％。

更进一步优选地，所述的酰胺类溶剂所占的体积比例为18％～67％，醇类溶剂所占的体积比例为33％～82％。更进一步地，酰胺类溶剂所占的体积比例为30％～45％，醇类溶剂所占的体积比例为55％～70％。

其中，所述的非水溶液中白消安的浓度为1～30mg/ml。进一步优选地，所述的非水溶液中白消安的浓度为1～15mg/ml。更进一步优选地，所述的非水溶液中白消安的浓度为1～10mg/ml。

本发明还提供了白消安注射液的制备方法，它包括如下步骤：