[发明专利]一种药物甜菜碱缀合物、其药物组合物及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有药效或抗肿瘤作用的药物甜菜碱缀合物和其药物组合物与用途，属于医药技术领域。

背景技术

疏水药物的控制释放是药剂学领域的重要课题。口服疏水性药物常出现吸收效率低下，从而影响药效。特别是，许多抗肿瘤药物呈强烈的疏水性，如喜树碱、紫杉醇、芳香类氮芥等，有效给药一直是一个难题。通过有机溶媒可以适当增加疏水性药物溶解性，但有机溶媒的潜在毒性可能导致对病人的伤害。

将疏水性药物进行化学结构改性，提高疏水性药物的亲水性，是最常见的提高药效的途径。许多疏水性药物通过该途径，达到了提高药效，降低毒副作用的目的。

脂质体是一种新型药物制剂，具有靶向给药功能，在抗癌药物控制释放领域具有重要应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由甘油磷酸胆碱相连的取代基因构成的亲水头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡，形成脂质体。由于天然磷脂疏水尾部多含有不饱和键，对脂质体的稳定性造成了很大的影响，因此对磷脂疏水尾部进行结构修饰可以提高其稳定性。脂质体是疏水性药物的重要载体，可以控制药物的释放，并具有一定靶向功能。脂质体作为疏水性药物载体时，疏水性药物通常在脂质体的双脂质层中。但是，由于脂质体膜的流动性，导致药物易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效。此外，用磷脂酰胆碱作为亲水头的药物磷脂化合物合成路线复杂。

甜菜碱是一种两性离子，具有优异的亲水性，并是一种细胞内离子浓度的渗透调节剂。亲水性的甜菜碱两性离子与疏水性的烷基或其它基团构建成的分子是一种两亲性分子，在水中可以组装成胶束、微囊或脂质体等，也是一种疏水性药物载体。

显然，利用已有药物的化学结构活性基团，通过结构改性，发现新的药物，以及通过设计新的甜菜碱结构，提高药物甜菜碱脂质体稳定性，提高药物的亲水性，是非常必要的。

本发明利用2分子的原药药物化学结构部分作为疏水尾和甜菜碱两性离子亲水头通过共价键相连，制备药物甜菜碱缀合物，溶解性显著优于原药；本发明将药物甜菜碱缀合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，因为结构对称性好，药物甜菜碱缀合物脂质体稳定优异，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤治疗。这种药物甜菜碱缀合物纳米颗粒不仅是一种前药，也是药物全新的药物释放载体，具有靶向功能；本发明的药物甜菜碱缀合物及其脂质体纳米颗粒也是一种全新的药物的前药，在体内经酯酶水解发挥药效，具有较低的毒副作用。

发明内容

技术问题：本发明的目的在于提供一种提高药物溶解性，具有抗肿瘤作用，能延长药物释放半衰期，并具有较低毒副作用的药物甜菜碱缀合物，同时提供一种基于该药物甜菜碱缀合物的药物组合物，以及该药物甜菜碱缀合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术方案：本发明的药物甜菜碱缀合物为下列通式(1)的缀合物，或所述通式(1)的缀合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：

式(1)中，L₁是C₁-C₆的直链或支链的亚烷烃基、C₁-C₆的直链的亚烷基氧基烷基中的任一种；L₂是C₁-C₆的直链或支链的亚烷烃基/羟基亚烷烃基、C₁-C₆的直链的亚烷氧基烷基中的任一种；R₃、R₄是氢、甲基或乙基；X是羧基或磺酸基。

所述R₁是：a)药物苯丁酸氮芥、苯达莫司丁、美法仑、阿曲生坦、土槿皮乙酸、舒林砜、9-顺式维甲酸、13-顺式维甲酸、全反式维甲酸、氯尼达明、齐墩果酸、氨蝶呤、甲氨蝶呤、化合物代号为E7974的哈米特林hemiasterlin类似物、灵芝酸、化合物代号为TSU-68的血管内皮生长因子受体抑制剂、化合物代号为CPI-613的硫辛酸类似物、化合物代号为AKR501的血小板生成素受体拮抗剂中的任一种，所述R₁的羧基通过酯键与式(1)中-CH₂或-CH相连。