[发明专利]制备克拉霉素杂质C的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备克拉霉素杂质C的方法。

背景技术

克拉霉素是第二代大环内酯的代表，革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有较强的抑制作用，是目前抗生素的主力品种。目前我国年产克拉霉素1000吨以上，是世界上克拉霉素原料药的主要生产国。因此，对克拉霉素的杂质进行研究，对于提高克拉霉素的质量有着重要的意义，

克拉霉素杂质C,其结构如式(IIa)所示，是欧美药典的规定杂质，目前报道的路线以克拉霉素为原料，以盐酸羟胺为肟化试剂生成克拉霉素肟，如PCT专利申请WO2009007988、WO2004007518、US2011071096均是这样的路线，

克拉霉素肟存在顺反异构体，克拉霉素杂质C为E构型，这些专利申请报道的方法选择性低，克拉霉素杂质C的Z构型，其结构如式(IIb)所示的含量高，难以纯化，

发明内容

本发明的目的在于提供一种条件温和，操作简单、成本更低，顺反选择性更高的制备克拉霉素杂质C的方法。

一种制备克拉霉素杂质C的方法，

其包括：在醇类溶剂中，克拉霉素与盐酸羟胺在碳酸氢铵存在下反应。

所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或其组合。在某些实施例中，所述的醇类溶剂为甲醇。

所述的反应在室温至溶剂的回流温度下进行，在某些实施例中，所述的反应在约60℃进行。

所述碳酸氢铵与克拉霉素的摩尔比为2.0以上，在某些实施例中，所述碳酸氢铵与克拉霉素的摩尔比为4.0至5.0。

在一些实施例中，所述的制备克拉霉素杂质C的方法，其包括：将克拉霉素加入到甲醇中，加入碳酸氢铵，搅拌均匀后，再加入盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加水，过滤、水洗、干燥得到克拉霉素杂质C纯品。

本发明所述的制备克拉霉素杂质C的方法，碱的选择是本发明的关键点，以碳酸氢铵为碱代替三乙胺、醋酸钠等碱，条件温和，操作简单、成本更低，顺反选择性更高，克拉霉素杂质C的HPLC纯度为97％以上。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

实施例1

将100g克拉霉素加入到300mL甲醇中，加入50g碳酸氢铵，搅拌均匀后，再加入50g盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加600mL水，过滤、水洗、干燥得到90g克拉霉素杂质C，HPLC纯度为97.5％，Z-构型为2.5％。

对比实施例1

将100g克拉霉素加入到300mL甲醇中，加入63g三乙胺，搅拌均匀后，再加入50g盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加600mL水，过滤、水洗、干燥得到88g克拉霉素杂质C，HPLC纯度90％，Z-构型为5％。

对比实施例2

将100g克拉霉素加入到300mL甲醇中，加入52g醋酸钠，搅拌均匀后，再加入50g盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加600mL水，过滤、水洗、干燥得到89g克拉霉素杂质C，HPLC纯度87％，Z-构型为7％。

实施例2HPLC检测条件

色谱柱：ODS,3.5um,4.6×100mm

流速：1.1ml/min

柱温：22℃

检测：紫外检测器，检测波长205nm

进样量：10ul

运行时间：55min

流动相：

—A组分4.76g/L的磷酸二氢钾溶液用稀磷酸或45g/l氢氧化钾溶液调节pH值为4.2，用C18滤膜过滤。

—B组分乙腈

不同时间流动相组分的比例如下表：

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。