[发明专利]一种治疗心脏病的缓释药物制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗心脏病的缓释药物制剂及其制备方法，尤其是一种以介 孔二氧化硅为载体的美托洛尔缓释型药物及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

随着我国人民生活水平的日益提高，以及亚健康人群的同步增长，2011年 最新数据显示，我国高血压患病人群超过2亿，但七成不知道自己患病，每年因 心脑血管疾病死亡大约300万人，其中有一半与高血压有关，并且心脑血管疾病 以人们意想不到的速度趋于年轻化，增大了患病群体。大多数高血压原因不明， 是一种终身性疾病。长期有效的实施降压药物治疗是高血压患者提高生活质量和 存活率的主要途径之一。

美托洛尔(metoprolol),化学名为1-[4-(2-甲基乙基)苯氧基]-3-异丙氨基 丙醇，是一种选择性β1-受体阻断剂，临床主要用于治疗轻、中度高血压、稳 定性心绞痛及心律失常。其口服吸收迅速完全，吸收率大于90％，但肝脏代谢率 达95％，首过效应为25％-60％，故生物利用度(F)仅为40％-75％。口服血桨浓度 髙峰时间一般在1.5小时，最大作用时间为1-2小时。快代谢型者的半衰期(tl/2) 为3-4小时；慢代谢型者的半衰期(tl/2)可达7.55小时，血浆髙峰浓度的个体 差异可达20倍，导致患者血浆药物浓度波动较大，不良反应如心率减慢、血压 降低、疲乏和眩暈、抑郁、恶心、胃痛、气急、关节痛等明显。美托洛尔盐类化 合物广泛而优良的疗效及吸收较快、半衰期短、首过效应强等特点，所以美托洛 尔被广泛制备成缓释颗粒或缓释微丸制剂，即药物缓释系统。

介孔SiO2纳米颗粒(mesoporoussilicananoparticles，MSN)是利用有 机分子(表面活性剂或两亲性嵌段聚合物)作为模板剂，与无机硅源进行界面反 应，形成由二氧化硅包裹的规则有序的组装体，通过煅烧或溶剂萃取法除去模板 剂后，保留下二氧化硅无机骨架，从而形成的多孔纳米结构材料。由于其具有在 纳米范围内介孔孔径均一可调、规则的孔道、水热稳定性好、易于修饰的内外表 面和无生理毒性等特点，非常适合用作药物分子的载体。此外，巨大的比表面积 和比孔容也可以使其在孔道内负载各种药物，并且可对药物起到缓释作用，提高 药效的持久性。

有序介孔材料的潜在利用价值巨大，随着不断地深入研究，人们对于有序介 孔材料的制备方法也非常关注，成为材料界的热点话题。制备介孔材料的方法主 要有溶胶-凝胶法、模板合成法，此外还有水热合成法和其它方法等。

模板合成法是制备有序介孔材料的主要方法，也就是利用溶解在在溶剂中的 表面活性剂形成胶束为模板，之后进行干燥、煅烧等工序而形成介孔固体材料。 模板法有两种，分别为软模板法和硬模板法。

其中，软模板法是指通过有机表面活性剂分子与无机或有机分子之间反应形 成的非共价键(例如，氢键、静电作用力、疏水作用力和范德华力等作用力)而 自发形成的，结构有序的超分子结构且热力学稳定的过程。一般生成的产物尺寸 在10-1000nm之间。2004年，Liang等人根据EISA制备过程原理，使得间苯二 酚和PS-P4VP型嵌段共聚物相互作用组装得到了具有周期性的复合结构，之后利 用甲醛蒸气处理，使间苯二酚之间相互聚合从而得到嵌段共聚物－酚醛树脂复合 材料，最后通过直接碳化除掉有机模板剂得到有序程度很高的介孔碳膜，所得到 的产物孔径大约为35nm。而硬模板是使用预先制备好的固体纳米晶或者介孔材 料为模板，通过向固有模板主体的规则孔道中填充客体前驱物，经过原位转化而 获得反相复制结构的产物。由于最初使用的主体材料孔壁的尺度变化于2-50nm 之间，因此在除去主体材料模板后所获得的相应客体产物的孔道尺寸也是属于介 孔尺寸范围之内的。这种合成过程并未涉及前驱物和模板剂的协同组装，也就使 这种方法非常适合于制备溶胶凝胶过程难以控制合成的有序介孔结构。此方法也 被称为纳米浇铸法(Nano-casting)。

如今传统的药物载体主要使用的是天然或人工合成的聚合物(例如微胶囊、 脂蛋白、脂质体等)但人们对于一些新型替代品的研究也越来越关注。由于介孔 二氧化硅具有良好的生物相容性、生物降解性、抗菌性以及它所具有一定的机械 强度、热稳定性、在有机溶剂中相对于其它有机聚合物可以忽略不计的膨胀性。 此外，氧化硅的物理化学性质和其结构都可以由特定的合成条件所改变。