[发明专利]索非布韦的晶型A及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及索非布韦的晶型A及其制备方法。

背景技术

索非布韦(Sofosbuvir，商品名Sovaldi)由吉利德(Gilead)公司研发，美国食品药品管理局(FDA)于2013年12月6日正式批准其用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。Sofosbuvir是HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂。其作用靶点是HCV特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点，核苷类似物在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的三磷酸核苷，并与HCVRNA复制所用的核苷竞争，从而导致HCV基因组复制终止。多项临床试验都显示，sofosbuvir能够实现极高比例的持续病毒学应答(临床治愈)，是首款用于治疗某些类型HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。Sofosbuvir结构式如式Ⅰ所示：

多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

原研公司在专利CN102459299A中公开了索非布韦的5种晶型(分别命名为：形式1、形式2、形式3、形式4、形式5)和无定形。形式1为非溶剂合物，形式2、3为溶剂合物，形式4、5晶体类型不确定。其中，形式2和3在分离时易转化为形式1，形式4、5在过滤时易转化为形式1，均不适合用于工业化生产。

另外，原研公司在专利US8618076B2中公开了索非布韦的另一种无水晶型(形式6)。专利CN102459299A中的形式1最终会转化成形式6。

基于现有技术的问题，开发索非布韦的新晶型，为后续药物的开发提供新的选择十分必要。

发明内容

本发明人在研究过程中，发现索非布韦还存在另外一种无水晶型，不同于上述专利中公开的晶型。令人惊奇的是，本发明的晶型A与US8618076B2中公开的形式6相比，溶解度得到提高。晶型A引湿性低，具有很强的经济价值，为后续药物开发提供了新的选择。

本发明的一个目的是提供一种索非布韦的晶型，命名为晶型A。

本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.4°±0.2°、19.4°±0.2°、27.1°±0.2°、13.5°±0.2°、25.5°±0.2°、16.8°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.1°±0.2°、37.9°±0.2°、16.2°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至123.5℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至200℃时，具有约0.98％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。

本发明的另一个目的是提供索非布韦晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：

将索非布韦的粉末溶解于溶剂体系中，得到澄清溶液，取适量高聚物加入该溶液中，在室温条件下挥发即可得到。

更进一步的，所述溶剂体系可以是乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂，甲基叔丁基醚与正庚烷的混合溶剂或者甲基异丁基酮。

跟进一步的，所述高聚物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚乙酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素。

本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的索非布韦晶型A和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的索非布韦晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。

更进一步的，本发明所述的药物组合物中，索非布韦晶型A可用于制备治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染药物制剂中的用途。

本发明的有益效果为：

本发明提供的晶型A溶解度更高。与专利US8618076B2中形式6相比，本发明的晶型在生物介质中溶解度更高，有利于提高药效，减小载药量。

本发明提供的晶型A具有较低的引湿性，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。

本发明通过以下实验证明其有益效果：