[发明专利]坎格列净的晶型E、晶型F及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及可用于治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药的坎格列净的晶型E、晶型F及其制备方法。

背景技术

坎格列净(canagliflozin，式Ⅰ所示的化合物)，化学名称为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，是由强生制药(Johnson&Johnson)的子公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出从而直接降低血糖水平。该药物分子的结构如下所示：

众所周知，多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在外观、粒径、溶解度、流动性、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

专利CN101573368B公开了坎格列净的半水合物晶型及其结晶方法，该晶型最终用于产业化。

专利CN101801371B公开了卡格列净的化合物晶型及其结晶方法，该文献中描述的结晶方法步骤较多，且需要在氩气保护的条件下进行。

专利CN103889429 A公开了坎格列净与L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及无定形坎格列净，该专利主要是描述的卡格列净与其他各种辅剂形成的共晶及其结晶方法。

专利CN103554092A公开了坎格列净的晶型B，是从乙醇和水的混合溶剂中挥发得到。其X射线粉末衍射图在2theta值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、12.6°±0.2°、16.9°±0.2°及18.2°±0.2°处具有特征峰。

专利CN103588762A公开了坎格列净的晶型C、D。晶型C是从四氢呋喃和水的混合溶剂中挥发得到，晶型C在N₂保护下在80度加热后得到晶型D。

专利CN103980261A、CN103980262A和CN103936725A和公开了坎格列净的A晶型、B晶型、C晶型，从专利数据看，A、B晶型为片状结构，流动性不佳；C晶型结晶度不佳，基线不平稳且几乎都是宽峰，存在混晶的可能性，稳定性需要进一步考证。

专利CN103936726A公开了坎格列净的晶型Ⅲ和晶型Ⅳ。晶型Ⅲ是一个半正辛醇溶剂合物，在可供选择的情况下，一般不直接作为药用晶型，而晶型Ⅳ需要通过晶型Ⅲ去溶剂化制备。

基于现有技术的问题，开发1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型，为后续药物的开发提供新的选择十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供坎格列净的两种晶型E和晶型F及其药用组合物、制备方法。本发明提供的晶型稳定性好，颗粒细小且均匀分散，更有利于制剂开发，适合工业化生产。

本发明的一个目的是，提供一种坎格列净的晶型E。

本发明提供的坎格列净的晶型E，其特征在于，其X射线粉末衍射图中在2theta值为19.3°±0.2°、18.4°±0.2°、9.6°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、17.5°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的坎格列净的晶型E，其特征还在于，其X射线粉末衍射图还在2theta值为14.6°±0.2°、21.2°±0.2°、22.4°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的坎格列净的晶型E，其特征还在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图1一致。

更进一步的，本发明提供的坎格列净的晶型E，其特征在于，加热至72.5℃附近出现吸热峰，其差示扫描量热分析(DSC)图基本与图2一致。

更进一步的，本发明提供的坎格列净的晶型E，其特征在于，加热至82℃具有约7.1％的失重，其热重分析(TGA)图基本与图3一致。

更进一步的，本发明提供的坎格列净的晶型E，其特征在于，晶型E是乙酸的溶剂合物。

本发明的另一个目的是，提供坎格列净晶型E的制备方法。

更进一步的，本发明提供的坎格列净晶型E的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将坎格列净的粉末溶于乙酸与液态烷烃的混合溶剂中；