[发明专利]达比加群酯乙醇酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种达比加群酯的酸加成盐，具体涉及一种达比加群酯乙 醇酸盐及其制备方法和应用。

背景技术

达比加群(Dabigatran)是一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，在 药物分类学上，属于“直接凝血酶抑制剂”(DirectThrombinInhibitors,DTI)。 目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥的作用，它 有可能取代属旧式薄血药的“华法林”(warfarin)，成为大多数病例中用于 抗凝血的首选药物。

“达比加群”以其前驱药“达比加群酯”(dabigatranetexilate)的形态 经口服进入人体。“达比加群酯”由德国BoehringerIngelheim研发，于2008 年在欧洲上市，商品名为“Pradaxa”，加拿大的商品名为“Pradax”。“Pradaxa” 的香港中文商品则名为“百达生”，而中国大陆及台湾的中文商品名称正于 申请审核中。目前，已有75个国家和地区批准其以“Pradaxa”为商品名上 市销售。美国食品药品管理局(FDA)于2010年9月20日批准将达比加群 酯(一种口服直接凝血酶抑制剂)用于非瓣膜性心房纤颤患者(AF)，以降 低其发生卒中和全身性血管栓塞的风险。

达比加群酯(DABIGATRANETEXILATE)是一种取代的苯并咪唑类化 合物，化学名3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基] 甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，其分 子结构式如下：

分子式：C₃₄H₄₁N₇O₅，分子量：627.74。

达比加群酯在水中的溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，其在药 物制剂中不易于溶出，使药物制剂的制备受到诸多限制。另外，已经上市的 达比加群酯甲磺酸盐(请参见中国专利CN1675193A)具有稳定性较差、生 物利用度低、毒副作用大等缺陷，因此需要寻找更适合药用的达比加群酯的 化合物，以满足市场和相关疾病防治工作的需求。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服达比加群酯及其现有化合物的稳定性差、 生物利用度低、毒副作用大等缺陷，提供一种稳定性更好、水溶性更大、生 物利用度更高、低毒副作用的达比加群酯乙醇酸盐及其水合物和/或溶剂化 物，以及它们的制备方法和应用。

本文所使用的术语“溶剂化物”，指的是在周期性三维排列中包含一个 或多个有机溶剂分子的结晶形式。

本文所使用的短语“药学上可接受的”，指的是在合理医学判断的范围 内适用于与人类或动物的组织接触同时没有过度的毒性、刺激性、过敏反应 或其它问题或并发症并具有合理的效益/风险比的化合物、材料、组合物和/ 或剂型。

本发明提供了一种通式如下的达比加群酯乙醇酸盐、其水合物和/或溶剂 化物：

其中，n为1、2或3。

根据本发明的达比加群酯乙醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，每 分子所述达比加群酯乙醇酸盐的水合物中可以含有0.5～10分子的水，可以优 选为含有0.5～2分子的水。每分子所述达比加群酯乙醇酸盐的溶剂化物中可 以含有0.5～10分子的溶剂，可以优选为含有0.5～2分子的溶剂。

例如，本发明的达比加群酯乙醇酸盐的水合物可以是半水合物、一水合 物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、 四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水 合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九 倍半水合物或十水合物。又例如，每分子的达比加群酯乙醇酸盐的溶剂化物 可以含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4 分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8 分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂。