[发明专利]2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2,3-b]吡啶-3-甲酸的多晶型物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸的多晶型物、其制备方法和应用。

背景技术

2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(氨来占诺)最初用作抗变态反应用药，具有抑制脂氢合酶，抑制组胺释放及白三烯生成，并拮抗白三烯引起的平滑肌收缩作用，同时还有加速阿弗他溃疡愈合的作用，是治疗口腔溃疡最有效、最常用的药物之一。作为一种消炎抗过敏药物，5％口腔糊剂于1996年12月作为口腔溃疡药物在美国批准上市，由BlockDrug公司生产和销售。随后，上市了一系列其他药物制剂形式，包括但不限于口腔贴膜、喷雾剂、口腔贴片、口腔粘附片等。近来，US12/0208836报道了氨来占诺的另外一个新用途，即制备治疗肥胖及相关疾病，包括但不限于胰岛素耐受、糖尿病、脂肪肝、非酒精性肝炎和动脉粥样硬化。

众所周知，化合物的结晶型形式与无定型物相比，具有更好的稳定性，可延长原料药的保质期，而且更有利于制剂的制备。因此，将原料药制备成结晶型形式，如多晶型物，通常是原料药物质形态的最佳选择。但目前尚未有2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(即式(I)所示化合物)的多晶型物报道。

发明内容

本发明的一个目的是提供2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸或其溶剂化物的多晶型物。

本发明的一个目的是提供2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸或其溶剂化物的多晶型物的制备方法和应用。

本发明公开的2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸或其溶剂化物的多晶型物可由以下几种方法制备：

1、2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸加入到单一溶剂中加热溶清后，静置冷却至室温或室温以下析出固体。

2、2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸加入到混合溶剂中加热溶清后，静置冷却至室温或室温以下析出固体。

3、2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸加入到单一溶剂中加热溶清后，搅拌下冷却至室温或室温以下析出固体。

4、2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸加入到单一溶剂中加热溶清后，冷却至室温或室温以下，搅拌下向体系中滴加不良溶剂，析出固体。

5、2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸加入到混合溶剂中加热溶清后，搅拌下冷却至室温或室温以下，析出固体。

6、2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸加入到混合溶剂中加热溶清后，搅拌下冷却至室温或室温以下，同时滴加不良溶剂，析出固体。

7、2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酸加入到单一溶剂或混合溶剂中回流，溶清，回流或搅拌，冷却至室温或室温以下，析出固体。

本发明中所述的单一溶剂指：水、醇、酯、酮、醚、酰胺、砜、烷烃、卤代烷、吡啶类、腈、芳香烃、环醚类或亚砜类溶剂中的一种，具体地说，所述单一溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三乙胺、三甲胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、N-甲基吡咯烷、乙腈、水、石油醚和四氯化碳中的一种，但是不限于上述溶剂。