[发明专利]多种化合物

说明书

本发明涉及血管破坏剂的前体药物，包括与MMP蛋白裂解位点相关联的血管破坏剂(VDA)。本发明还涉及这些前体药物在癌症的靶向治疗上的用途。

技术领域

本发明涉及血管破坏剂的前体药物，并涉及这些化合物在癌症靶向治疗上的用途。

背景技术

将肿瘤血管靶向为癌症治疗的分子生物学方法正在成为最高端的科学研究重点之一。两种药物模式将合并，也就是，一种模式是避免在肿瘤中新血管的形成(抗血管生成)，而另一种模式是破坏靶向血管。

即使破坏一小部分肿瘤血管，已经被证实会诱导宽范围的肿瘤死亡和转移迟缓，因为单个血管是负责支持许多肿瘤细胞的生存的。作为形成血管的主要成分，内皮细胞是高度依赖于供它运动、浸润、附着、排列和增殖的微管骨架((Denekamp,J,Br J Cancer,45,136-139(1982))。因此，能破坏内皮微管网络的试剂可导致肿瘤血流的快速崩解和延长血管关闭的时间，刺激广泛的肿瘤细胞凋亡(Tozer et al.,Nat Rev Cancer,5,423-435(2005)；Lippert JW,Bioorg Med Chem,15,605-615(2007))。

癌症治疗药物的一个最有效类别是血管破坏剂(VDAs)，它们在体外有显著好的细胞毒性，但通常也显示出在体内对杀灭肿瘤的弱特异性(相对于正常组织)。而且，许多VDAs，例如微管蛋白结合剂，是水不溶性的，并需要在临床评价之前制备为剂型。本发明的目标是处理上述的这些问题。

秋水仙碱和它的类似物都是有效的VDAs，可在肿瘤中导致出血，继而广泛凋亡(Tozer et al.,Nat Rev Cancer,5,423-435(2005))，作为一种微管蛋白结合的直接结果，并诱导微管解聚(Chaudri et al.,J Mol Biol,303,679-692(2000))。然而，秋水仙碱未显示出作为一种可临床应用的抗癌治疗剂的内在价值，因为其高水平的毒性和由此产生的非常窄的治疗指数(Tozer et al.,Nat Rev Cancer,5,423-435(2005)；Quinn et al.,J MedChem,24,636-639(1981))。因此，能使诸如秋水仙碱等VDA选择性地靶向于肿瘤是人们所期望的。

本发明的发明人已开发出一种系统，用于克服在特定血管破坏剂内的有效抗癌剂的全身用药的毒性反应。

发明内容

本发明是基于(至少是部分)蛋白裂解位点的选择，这使得能在肿瘤血管选择性地释放血管破坏剂，例如秋水仙碱。

根据本发明的第一个方面，提供了一种化合物，或者它的在药学上可接受的盐，包括与MMP蛋白裂解位点相关联的血管破坏剂(VDA)。术语“相关联(associated with)”在本发明的内容中是指包括所有直接和间接的联接手段，通常是共价的，包括但不限于化学交联或肽键联接。

本发明所述的化合物可以是盐的形式。特别地，这些盐可以是药学上可接受的盐。本说明书所述的药学上可接受的盐可以是从母化合物中合成的，该母化合物包含由传统化学方法制备的碱性或酸性部分。通常，这些盐可以通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水或有机溶剂中进行反应而得到，或者混合上述两种反应而得到。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈，都是优选的。合适盐的列表可在Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,US,1985,p.1418中找到，该说明书在此整体引入作为参考。还可参见Stahl et al,Eds,Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use,VerlagHelvetica Chimica Acta and Wiley-VCH,2002。