[发明专利]烷基胺诱导生成的右兰索拉唑多晶型及其制备方法和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及胺诱导生成的右兰索拉唑多晶型和它的制备方法，以及包含它的药物组合物，用于预防和治疗胃酸相关的疾病，属于药物合成技术领域。

背景技术

右兰索拉唑(Dexlansoprazole，式1)是日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药，2009年1月30日经美国FDA批准上市，该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的单对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度糜烂性食道炎，具有更高的生物利用度和更少副作用。与消旋兰索拉唑不同的是，右兰索拉唑的无定形形式不够稳定，因此很多研究都致力于开发一种稳定的右兰索拉唑新晶型。

目前已有几种右兰索拉唑晶型报道，其中日本武田公司公布了一系列晶型研究结果，比如WO2000/78745(同族专利CN1150186C)公开了一种无水晶型(以下简称Form I)和一种含1.5个结晶水的水合物晶型(以下简称Form II)，Form I熔点约144-148℃，其X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰：11.7，6.8，5.8，5.7，4.4，4.1，3.9，3.9，3.7，3.4和Form II熔点约76-80℃，其X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰：13.2，9.6，8.9，8.0，6.6，5.9，5.6，5.0和同时，WO2001/87874公布了一种从0-1.0之间不确定结晶水水合物数量的晶型，可见上述水合物的晶型和Form II(1.5个水合物)都是非常不稳定的。稍后又有WO2002/44167公布了与Form I具有相同晶面间距(d)特征峰的晶型，但是其熔点显示存在不同的初熔值，有时在130℃以下，有时又会在134℃，这些结果显示其最初公布的Form I熔点约144-148℃也是不确定的。武田公司在WO2009/88857又系统公布了Form I、II、III、IV、V、VI晶型及Form I的甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1.5水合物(继续烘干又得到1.0水合物)，而且也公布了上述所有晶型之间互相转化的制备过程，这些结果显示了所述晶型的不稳定性。综合分析武田公司的专利结果可得出结论，其认为最适合于制药的右兰索拉唑Form I和Form II也很难制备得到均匀的高纯晶型。

也有其他公司对右兰索拉唑晶型做过研究和报道，WO2010/056059公布了一种Form A晶型，是通过将1.5水合物的右兰索拉唑进行高温减压烘干处理，然后冷却至室温得到Form A，高温下没有发生消旋和分解是和右兰索拉唑产品本身的性质相悖的。CN102399212公布了一种晶面间距(d)在12.234、5.640、5.401、5.087、4.990、4.839、4.605、4.354、3.959和3.648处具有特征峰的新晶型，但是该晶型很容易吸水(导致晶型变化)，同时需要在低温保存，说明该晶型的稳定性也存在问题。

根据各国的药品注册法规规定，药品晶型的均一性对于是否能获准上市至关重要。基于上述右兰索拉唑的各种晶型均存在一定的问题，开发出一种均匀性和稳定性都能满足制剂要求的新晶型是非常有必要的。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，通过烷基胺诱导的方法，提供了一种均匀性和稳定性都能满足制剂要求的右兰索拉唑新晶型α，所述右兰索拉唑晶型α的X-射线粉末衍射图中的晶面间距(d±)在14.9、7.5、5.1、4.5、4.3、3.9、3.8、3.5和有相对丰度不低于20％的特征峰。

本发明同时还公布了通过烷基胺诱导稳定地制备右兰索拉唑新晶型α的方法，以及包含右兰索拉唑新晶型α的药物组合物，用于预防和治疗胃酸相关疾病。本发明提供的药物组合物，是以右兰索拉唑新晶型α为活性成分，以及任一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。

本发明所提供的右兰索拉唑新晶型α具有较高的熔点，同时也是均匀的、非吸湿性的和稳定的，它可以被用于制备预防和治疗胃酸相关的疾病的药物组分中。

同时，本发明还提供两种由右兰索拉唑晶型α衍生得到的晶型β和晶型γ，及其它们的制备方法和包含它们的药物组合物。将右兰索拉唑晶型α悬浮于特定的溶剂原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯中，当加入醇和水组成的混合溶剂，析出得到晶型β；当加入烷烃或者醚类溶剂，析出得到得到晶型γ。上述包含右兰索拉唑晶型β或晶型γ的药物组合物也可以被用于制备预防和治疗胃酸相关的疾病。