[发明专利]一种4-取代-2-芳乙烯基喹啉类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，又称为老年痴呆，是一种慢性、进行性的中枢神经系统退行性疾病。其病理学特征为弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。近年来，随着世界人口日趋老年化，阿尔茨海默病的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。

迄今为止，关于阿尔茨海默病的发病机制假说主要有以下四点：一、淀粉样蛋白级联假说，设计和合成能够抑制Aβ聚集的小分子配体为其治疗策略。二、胆碱能学说，该假说认为胆碱能神经功能的降低是阿尔茨海默病发病的主要原因。三、氧化应激学说，该假说认为脑组织中物质和能量代谢异常导致自由基累积，产生氧化伤害，引起细胞凋亡和阿尔茨海默病特征性神经病理改变。四、金属离子如铜、铁、锌等与Aβ结合并促进其聚集过程，因此，金属离子螯合剂也成为一种治疗阿尔茨海默病的手段。

由以上可知阿尔茨海默病的发病机制复杂，且相互影响。因此，发展多功能药物是治疗阿尔茨海默病的有效方法。多功能药物的设计是旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多种生物活性。多功能化合物作用的特点是针对疾病的不同病理和生理环节发挥作用而增强疗效。基于这种理论，相对单一靶点的药物，多功能药物可能具有更优越的疗效。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物；

本发明的另一个目的在于提供上述衍生物的制备方法，以及该类化合物在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂，抗Aβ聚集，金属离子络合和抗氧化药物中的应用。

本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物，其特征在于，其结构式如式(I)所示，

其中，R为氢，环状脂肪胺基，芳香胺基或取代芳香胺基，Ar为取代-咔唑-3-基，取代苯基，苯基，吲哚-3-基或7-二乙胺基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-基。

优选地，所述R为氢、甲基哌嗪基、哌啶基、苯胺基或甲氧基苯胺基；Ar为N-甲基咔唑基、N-乙基咔唑基、硝基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、苯基、4-吗啉基苯基、对二甲氨基苯基、对二乙氨基苯基、吲哚-3-基、4-甲基哌嗪基苯基、7-二乙胺基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-基或2-甲氧基-4-二乙胺基苯基。

更优选地，所述硝基苯基为对硝基苯基；所述甲氧基苯基为对甲氧基苯基或邻甲氧基苯基；所述卤代苯基为对卤代苯基；所述的甲氧基苯胺基为对甲氧基苯胺基。

本发明所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，将具有抗Aβ聚集活性的白藜芦醇母核二苯乙烯结构与抗阿尔茨海默病药物的药效团喹啉环拼合，同时在芳环上引入刚性结构的胺链。

本发明所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述R为氢时，其合成方法为直接与芳醛类化合物发生缩合反应得到目标产物

本发明所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述R不为氢时，其合成过程如下：

具体包括以下步骤：

S1.将与胺类化合物在碱性环境中进行取代反应，得到化合物

S2.将与芳醛类化合物缩合反应得到目标产物

本发明所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物为甲基哌嗪、哌啶、苯胺或对甲氧基苯胺。

本发明所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，目标产物通过柱层析或重结晶进行纯化。

本发明所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的应用，其特征在于，应用于制备治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物中的应用。

本发明所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的应用，其特征在于，所述的抗阿尔茨海默症、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。

本发明设计和合成所得化合物具有较好的抑制Aβ聚集，抗氧化活性和抗丁酰胆碱活性，大部分化合物在20微摩尔的浓度时对Aβ聚集率达到50％以上；

优选地，其中化合物4b₃对Aβ自聚集的抑制率达到83.9％；