[发明专利]RGD四肽修饰的β-咔啉，其制备，活性和应用

权利要求书

1.结构为下式的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe和1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Val。

2.权利要求1的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe和1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Val的制备方法，该方法由以下步骤构成：

(1)在浓硫酸存在下，5-甲酰水杨酸在甲醇中微波90℃反应2h，生成5-甲酰水杨酸甲酯；

(2)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯；

(3)在三氟醋酸存在下，在二氯甲烷中5-甲酰水杨酸和L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(4)在2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在四氢呋喃(THF)中氧化为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(5)在Pd/C和H₂存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸；

(6)采用逐步缩合法，在DCC和HOBt存在下，在干燥THF中反应，得到全保护多肽序列Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl，Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl，Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(7)在冰浴下氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)中，Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl，Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl，Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl分别脱除Boc得到Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl，Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl，Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(8)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸在无水THF中分别与Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl，Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl，Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(9)在Pd/C和H₂存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl分别生成化合物1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Val。