[发明专利]一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法。

背景技术

病毒性感染疾病是近年来严重危害人民健康的传染病，据不完全统计，在人体传染性疾病中，病毒性疾病占据约60～65％。常见的由病毒引起的疾病有流行性感冒、病毒性肝炎、艾滋病、疱疹、麻疹、小儿麻痹等。因此大力开发研制安全有效的抗病毒药物是一项艰巨的任务，同时也非常有必要。

核苷类药物作为病毒类疾病的主要疗效药，近年来广受关注。其主要作用机理是定向的作用于病毒DNA逆转录酶或DNA聚合酶中，掺入正在合成的DNA链中，阻止其DNA的不断复制，从而抑制病毒的生长，进而发挥抗病毒的作用。

更昔洛韦在水中微溶，在甲醇中几乎不溶，在二氯甲烷中不溶；在盐酸溶液或氢氧化钠溶液中略溶。更昔洛韦的主要排泄途径以原型药物经肾脏排泄，口服生物利用度仅6％～9％。

替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，生物利用度也低于10％，口服或注射给药后大部分以原型排泄。

阿昔洛韦在冰醋酸或热水中略溶，在冷水中微溶，在乙醇中极微溶解，在乙醚或氯仿中几乎不溶，在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中也易溶，亦易溶于氨溶液和二甲亚砜。

这类药物大多水溶性较差，严重影响其体内吸收。水溶性差限制了现有药物的吸收和生物利用度，过去十年，水不溶性活性物质纳米工程已引起越来越多的关注，纳米结晶技术近年来作为一种新型的制剂技术，能提高药物的溶解度和生物利用度，不仅适用于水难溶性化合物，同时适用于难溶于水和油的化合物，从而为药物的开发提供了更为宽广的前景。

超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。

戎欣玉等人于2012年在《介质研磨法制备阿奇霉素纳米晶》中提及了一种制备阿奇霉素纳米晶体的方法，即介质研磨法。以氧化锆作为研磨珠，不断研磨阿奇霉素混悬液，冻干后即得到平均粒径为165nm的阿奇霉素纳米晶(如图1所示)。介质研磨法操作简单，是目前超微粉技术中应用最广泛的，但是单批次生产的周期长，生产效率不高；而且由于在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动而释放大量热量，不适用低熔点药物的制备；同时因为介质材料在研磨过程中的磨损也会产生机械杂质，从而造成产品的污染。

刘韵等人于2013年在《美洛昔康纳米脂质载体的制备及表征》中提及了应用高压均质法制备美洛昔康纳米脂质载体的胶体溶液，冻干后得到的含美洛昔康的脂质载体纳米粒子粒径在154nm。高压均质法虽然具有工艺重现性稳定等特点，但因设备复杂，只有较少药物适用于该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、生产效率低、能耗高等因素造成生产成本居高不下。

超临界流体技术，即利用超临界流体的特点，实现气相或液相重结晶，使物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径，特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。

气流粉碎法是通过气流粉碎机使物料粉碎，不需要介质不易产生污染，生产能力大；但是这种方法适用于具有一定硬度的药物，且在高速气流粉碎过程中细微变化即容易造成局部紊乱，产生大颗粒，工艺稳定性差。