[发明专利]一种2‑羧酸吡咯烷衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法。

背景技术

具有下列式Z结构的化合物为医药合成领域的常见中间体：

其中Y为氢，C₁～C₆烷基；

M为氢或氮的保护基；

X为氢或羧基的保护基。

但是目前该类化合物的通常制备方法比较少，并且多数反应收率不高，反应原料不易制得。

例如当Y为氢，M为叔丁氧羰基(Boc)，X为甲基时，Z为具有下列结构Z-1结构的化合物：

申请号为WO2009118759的PCT专利申请公布了其制备方法，相应的制备方法可以总结如下：

其中9-BBN为9-硼二环[3.3.1]壬烷，该方法第一步收率仅为46％，第二步反应收率仅为56％。

当Y为氢，M为叔丁氧羰基(Boc)，X为叔丁基时，该化合物结构式如下：

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011和专利申请号为WO2004039367的PCT专利申请均公布了该化合物的制备方法，制备方法相同，该制备方法可总结如下：

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011公布的该制备方法，收率仅为41％，而WO2004039367中公布的方法收率仅为27％。

当Y为甲基，M为叔丁氧羰基，X为甲基时，该化合物结构如式Z-3；当Y为甲基，M为叔丁氧羰基(Boc)，X为氢时，该化合物结构如式Z-4：

专利申请号为WO 2012068234的PCT专利申请(876页)公布了上述两个化合物的制备方法，如下：

并且以上合成路线均难以工业化，比如要使用9-BBN,或硼烷或氰化钠等剧毒品，并且操作困难，因此需要提供新的方法来制备具有结构Z的化合物。

发明内容

本发明提供了如下技术方案：

一种具有如下式E结构的化合物，

其中*代表该位置为手性中心，例如，E化合物标有*的碳可以为单一的R构型，也可以为单一的S构型，同时E化合物也可以是R构型与S构型的混合物形式；

优选地，式E化合物具有下列构型：

R为R₁或R₂，R₁为C₁～C₆烷基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基；R₂为氢；

R₃为羧基的保护基；

P₁为氮上的保护基。

具体的：

R₁为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基；

R₃为正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，苄基，三苯基甲基，对甲氧基苄基，对硝基苄基；

P₁为乙酰基，三氟乙酰基，烯丙氧羰基，叔丁氧羰基(Boc)，三甲基硅烷基(TMS)，叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)，苯甲酰基，三苯甲基，对甲氧基苄基，苄氧羰基(Cbz)，对甲氧基苄氧羰基(Moz)，对硝基苄基，间硝基苄基，对氯苄基，间氯苄基，对溴苄基，间溴苄基，苄基。

优选地，R₁为C₁～C₆烷基；R₃为叔丁基，苄基，对甲氧基苄基或对硝基苄基；P₁为叔丁氧羰基，对甲氧基苄基或卞氧羰基。

更优选地，R₁为甲基；R₃为叔丁基或苄基；P₁为叔丁氧羰基。

另一方面，当R为R₁时，式E化合物用结构e1表示，

R₁，R₃和P₁的定义与前文定义相同。