[发明专利]一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法。

背景技术

4-氨基-2-氟苯甲酸是多种药物的重要中间体，被广泛应用于有机合成与制药工业领域。

目前，4-氨基-2-氟苯甲酸的工艺制备方法主要有WO2001042198，WO2004011460，WO2007138033，WO2010034796，WO2010132615报道的以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，经过Pd/C加氢还原制备得到，而其原料2-氟-4-硝基苯甲酸也往往是通过2-氟-4-硝基甲苯与强氧化性的高锰酸钾或重铬酸钾氧化制备；此外，还有WO2008118758，WO2010035166报道的以2-氟-4-氨基苯甲腈为原料通过碱性水解制备得到。以上方法，不管是哪种方法，其原料都不是常规中间体，需要定制，价格比较昂贵，而且使用高锰酸钾或者重铬酸钾会产生大量的废水和重金属污染，并且存在着很大的安全隐患。

间氟苯胺是一种常见的医药、农药中间体，已实现大规模工业化商品生产，来源广泛，价格便宜。有相关文献（Lennart Florvall, et al. J. Med. Chem.1986, 29, 2250-2256）报道以间氟苯胺为原料，通过苄基保护，再通过Vilsmeier-Haack反应甲酰化能制备4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛。醛类化合物可以通过Pinnick氧化制备羧酸，但是芳胺醛类化合物Pinnick氧化的效果往往不好。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种原材料价廉易得、操作简单、对设备要求低且收率高的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法。

所述的一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于以间氟苯胺为原料，依次通过氯化苄进行氨基保护、Vilsmeier-Haack反应甲酰化、Pinnick氧化成羧酸、再由Pd/C加氢还原硝基制备4-氨基-2-氟苯甲酸。

所述的一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

1）以间氟苯胺为原料，依次加入碳酸钾、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺，溶解后将反应液加热至100℃，滴加氯化苄，1-3小时滴加完毕继续反应至原料消失，反应结束后，降温至室温，搅拌下加入冰水，降温至0-5℃，搅拌析出固体，静置，抽滤，滤饼用乙醇打浆，抽滤，干燥后得到白色固体N,N-二苄基-3-氟苯胺；

2）向步骤1）制得的N,N-二苄基-3-氟苯胺加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，滴加三氯氧磷，滴加结束后继续反应，反应结束后，倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用乙醇打浆，抽滤，干燥后得到淡黄色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛；

3）向步骤2）制得的4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛加入有机溶剂、磷酸二氢钠溶液和双氧水，控制体系温度为10-40℃，滴加亚氯酸钠溶液，HPLC跟踪反应，待4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛反应完毕后，降温至0-5℃，静置，抽滤，干燥后得到白色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸，母液减压回收溶剂；

4）向步骤3）制得的4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸加入有机溶剂和Pd/C催化剂，在室温下通入氢气除去氧气，再升温至40-60℃，在4-10个大气压下反应3-10小时，HPLC跟踪反应，反应完毕后，过滤回收催化剂，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到灰白色固体4-氨基-2-氟苯甲酸。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤1）所述的氯化苄与间氟苯胺的摩尔比为2.4 – 3.0 : 1。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2）滴加三氯氧磷前控制水浴温度为10-20℃，滴加三氯氧磷时控制内温不超过20℃，滴加完毕后在20℃反应半小时，再升温至100℃，GC跟踪反应原料消失，反应结束。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的冰碱水由110 g氢氧化钠溶于2 L水中制得。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述有机溶剂为丙酮或乙腈，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与有机溶剂的质量体积比为0.05-0.2 g/ml。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述的磷酸二氢钠溶液的溶度为0.67-2.67mol·L^-1，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与磷酸二氢钠溶液中的磷酸二氢钠质量比为1：0.08-0.32。