[发明专利]积雪草酰-L-色氨酸及其在制备抗抑郁药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物积雪草酰-L-色氨酸及其在制备抗抑郁药物中的用途。

背景技术

随着人们生活节奏的加快、社会压力的增加、心理承受力降低，患抑郁症的比率有增无减。据世界卫生组织公布，各种抑郁症患者占全球人口3%～5%。预计到2020年，抑郁症将成为全球的第二大常见疾病。因此，迫切需要安全、高效、低廉的抗抑郁药。

目前用于治疗抑郁症的药物主要有：三环类抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂如多塞平；选择性单胺氧化酶抑制剂如吗氯贝胺；5-羟色胺重吸收抑制剂如氟西汀；选择性NE再摄取抑制剂如瑞波西汀；5-HT和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂如文拉法辛；去甲肾上腺素和特异性5-HT能抗抑郁药如米氮平。但是均有不同程度的不良反应，如嗜睡、视物模糊、高血压、惊厥和性欲低下等，从而限制了其广泛使用。因此，寻找新型、不良反应作用小的抗抑郁药仍然势在必行。

积雪草总苷主要由积雪草苷（asiaticoside）和羟基积雪草苷（madecassoside）组成，是从伞形科植物积雪草(Centella asiatica)中提取分离得到的，对抑郁具有治疗作用（参见中国专利CN1387868A和CN1377649A）。而积雪草酸（asiatic acid）和羟基积雪草酸（madecassic acid）分别是积雪草苷和羟基积雪草苷的苷元，也是由伞形科植物积雪草中提取分离得到，我们申请并获得了积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用的专利授权（参见中国专利CN1256090C）。我们又合成了一系列积雪草酸衍生物，包括酯类，酰胺类等，研究了其抗抑郁活性，发现积雪草酸衍生物X4（积雪草酰-L-色氨酸）具有抗抑郁作用，抗抑郁作用强于积雪草酸，生物利用度高于积雪草酸，且毒副作用小，安全性好，有望用于制备抗抑郁的药物。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开积雪草酸衍生物X4（积雪草酰-L-色氨酸）在制备抗抑郁药物中的应用，以满足人们的需要。

在筛选具有抗抑郁作用的天然活性成分过程中，发明人发现积雪草的化学成分中除挥发油和极性较大的苷类成分外，非挥发性脂溶性部分（积雪草酸和羟基积雪草酸）也具有很强的抗抑郁作用。同时，发明人制备了积雪草酸的一系列氨基酸衍生物，从中发现积雪草酸衍生物X4（积雪草酰-L-色氨酸）具有很强的抗抑郁活性，并在实施例中公布了实验数据和分析结果。

首先，本发明提供了一种积雪草酸衍生物X4，所述的X4为积雪草酰-L-色氨酸，化学结构式如下：

其次，本发明提供了积雪草酸衍生物X4在制备抗抑郁药物中的应用，所述的积雪草酸衍生物X4为积雪草酰-L-色氨酸。

再次，本发明还提供了一种抗抑郁组合物，包括治疗有效量的积雪草酸衍生物X4和药学上可接受的载体，所述的积雪草酸衍生物X4为积雪草酰-L-色氨酸。所述及的积雪草酸衍生物X4（积雪草酰-L-色氨酸）还可以以组合物的形式施用于需要治疗的患者。

所说的药学上可接受的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘接剂，如预胶化淀粉、糊精等。

所述的组合物，优选含有重量百分比为0.1%～99.9%的积雪草酸衍生物X4（积雪草酰-L-色氨酸）。

此外，本发明还提供了一种积雪草酰-L-色氨酸的制备方法，其特征在于将积雪草酸与L-色氨酸在四氢呋喃中反应。

优选地，采用缩合剂1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐（PyBOP）；

优选地，反应中还加入碱，比如N,N-二异丙基乙胺（DIEA）。

 积雪草酸衍生物的药物组合物X4（积雪草酰-L-色氨酸）可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、贴剂、喷雾剂、栓剂等，采取口服或非注射途径（如透皮吸收、粘膜透析）等给药途径进行抑郁症的治疗。

用于患者时，剂量为1~50mg/kg.d，该剂量通常根据患者的年龄和体重以及症状的状况决定。

实验证明，本发明的积雪草酸衍生物X4（积雪草酰-L-色氨酸），以及药物组合物是一种安全、高效、稳定、价廉的预防和治疗抑郁症的药物，具有较高的活性，活性优于积雪草酸和氟西汀（百忧解），具有较好的开发价值。

附图说明

附图1是积雪草酸衍生物X4的化学结构式。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。