[发明专利]卡非佐米的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物技术领域，尤其涉及一种卡非佐米的制备方法。

背景技术

卡非佐米，化学名称为（2S）-N-（（S）-1-（（S）-4-甲基-1-（（R）-2-甲基环氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基）-2-苯乙基）-2-（（S）-2-（2-吗啉乙酰胺基）-4-苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺，外文名或通用名为Carfilzomib，商品名为Kyprolis，分子式为C₁₉H₂₅BN₄O₄，具有式（I）结构。

2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了ONYXPHARMSINC公司产品卡非佐米(carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市，Carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物，包括硼替佐米和免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，随着治疗水平的提高，虽然完全缓解率较高，但生存率仍较低，主要原因之一是复发。carfilzomib的获批，为那些经当前疗法治疗后复发的多发性骨髓瘤患者，提供了一种治疗选择。

卡非佐米现有的合成方法为直线合成法，专利US20050245435中，卡非佐米合成步骤如下：N-Boc亮氨酸和苯丙氨酸苄酯缩合反应，然后在三氟乙酸作用下脱保护得到其三氟乙酸盐，之后在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三氮唑的催化下与氨基酸缩合生成二肽胺，所得二肽胺脱保护后与氯乙酰氯、碘化钠、吗啉反应，再通入氢气，在钯碳催化下还原得到化合物，所得化合物与侧链缩合即得卡非佐米粗品。这种方法能最终合成卡非佐米，但应用于大规模生产时仍存在一些问题，如采用碘化钠氯取代反应收率不高，不仅消耗较多的起始原料，而且导致最终产品的收率较低；而且，此合成方法中反应类型较多，反应条件复杂多样，可控性差，不适用于大规模工业生产。

因此，研发一种收率高、无污染、反应简单可控、适用于工业化生产的卡非佐米新的合成方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡非佐米的制备方法，本发明提供的制备方法反应步骤较为简单，反应条件可控，收率较高。

本发明提供了一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、在缩合剂和有机碱作用下，式（II）所示化合物和式（III）所示化合物发生缩合反应，得到式（IV）所示化合物，再经脱氨基保护，生成式（V）所示化合物；

其中，R₁为羧基保护基；

步骤2、在缩合剂和有机碱的作用下，式（V）所示化合物和式（VI）所示化合物发生缩合反应，得到式（VII）所示化合物，再经脱羧基保护，生成式（IX）所示化合物；

步骤3、式（IX）所示化合物和式（VIII）所示化合物发生缩合反应，生成卡非佐米；

优选的，R₁为第一基团、第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，所述第一基团为C1～C5的烷基。

优选的，所述第一基团为甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。

优选的，所述步骤1中，所述式（II）所示化合物、式（III）所示化合物、缩合剂和有机碱的摩尔比为1:1.05～2.5:1.1～20:1.1～18。

优选的，所述步骤2中，所述式（V）所示化合物、式（VI）所示化合物、有机碱和缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.5：1.1～20：1.1～20。

优选的，所述步骤3中，所述式（VIII）所示化合物、式（IX）所示化合物、有机碱和缩合剂的摩尔比为1：1.05～2.5：1.1～20：1.1～10。

优选的，所述步骤2中，所述脱羧基保护的温度为-20℃～60℃，时间为1h～24h。

优选的，式（VIII）所示化合物按照以下方法制备：

步骤11、在有机溶剂中，式（2）所示化合物和式（3）所示化合物在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应，得到式（4）所示化合物，经脱羧基保护后，得到式（5）所示化合物；

其中，R₁为羧基保护基；