[发明专利]卡格列净的B晶型及其结晶制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工及应用，特别涉及一种卡格列净的新晶型及其结晶制备方法。

背景技术

卡格列净（canagliflozin）的化学名为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，分子式为C₂₄H₂₅FO₅S，分子量为444.52，结构式如式如下。卡格列净为一种钠依赖性葡萄糖运转蛋白（SGLT）抑制剂，2013年3月29日美国食品和药物管理局（FDA）批准其片剂与饮食和运动配合，用于成人2型糖尿病患者控制血糖。

长期高血糖会增大出现严重并发症的风险，包括心脏病、失明、神经和肾脏损害。随着生活水平的提高儿童中糖尿病的发病率近年也有升高的趋势。糖尿病是一种困扰全球的慢性病，2型糖尿病是最常见疾病，多在35-40岁之后发病，确诊糖尿病患者占90％以上。虽然饮食治疗与运动治疗在糖尿病的治疗中是必需的，但当这些疗法不足以控制病症时，则需另外注射胰岛素或口服抗糖尿病药物。

近年来，已报道高血糖症与糖尿病的发病和进行性损伤有关，即葡萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖症可导致胰岛素分泌减少并进一步降低胰岛素敏感性，结果导致血糖浓度增加以致糖尿病自身恶化。因此，通过治疗高血糖症，可阻断上述自身恶化循环从而使得预防和治疗糖尿病成为可能。作为治疗高血糖症的方法之一，考虑使过量的葡萄糖能直接排泄进尿液中而使得血糖浓度正常化。例如，通过抑制位于肾脏近端肾曲小管的钠依赖性葡萄糖运转蛋白可抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，藉此促进葡萄糖排泄进尿液而使得血糖水平降低。事实上，已证实给糖尿病动物模型连续皮下施用具有SGLT抑制活性的根皮苷，可使高血糖正常化并使其血糖水平在较长时间内维持正常，从而改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗。

目前，用作抗糖尿病的药物有：双胍类化合物、磺酰尿素类化合物、胰岛素阻抗改善剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病药物具有各种副作用。例如，双胍类化合物会引起乳酸酸中毒、磺酰尿素类化合物会引起显著的低血糖症、胰岛素阻抗改善剂会引起水肿、心脏衰竭，而α-葡萄糖苷酶抑制剂会引起腹胀与腹泻。因此需要研发出用于治疗糖尿病且不具有这些副作用的新药。

卡格列净是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一个SGLT2（钠-葡萄糖共转运体2）抑制剂。它能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，用于治疗成人2型糖尿病。

卡格列净化合物常温常压下为固体，其最早公开于中国专利CN200480022007.8中，由日本田边株式会社发现。其商品名为Invokana（canagliflozin）片剂，由美国新泽西州泰特斯维尔的杨森制药公司制造。Invokana片剂配合饮食和运动用于成人2型糖尿病患者控制血糖。Invokana可阻断肾脏对葡萄糖再吸收、增加葡萄糖排泄并降低糖尿病患者血糖水平。

专利CN200780043154.7、WO2008069327A1公开了卡格列净的的半水合物晶型及其结晶方法,该结晶方法结晶时间较长，一般在20个小时以上。

专利CN200880106239.X、WO2012154812A1公开了卡格列净的化合物晶型及其结晶方法，该文献中描述的结晶方法步骤较多，且需要在氩气保护的条件下进行。

专利WO2013064909A2公开了卡格列净与L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及无定形卡格列净，该专利主要是描述的卡格列净与其他各种辅剂形成的共晶及其结晶方法。

发明内容

本发明公开了一种新的卡格列净晶体的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝3.4±0.1，6.6±0.1，12.6±0.1，13.2±0.1，15.3±0.1，15.6±0.1，16.5±0.1，19.4±0.1，19.8±0.1和23.7±0.1度处有特征峰，如图1所示，命名为B晶型卡格列净。XRD图谱是在X-射线粉末衍射仪（D/max-2500，日本理学Rigaku）上收集，其发射靶为Cu/Kα，电源设置为40kV/100mA，扫描速率2度/分，扫描步长0.02度，2θ扫描范围为2度至40度。