[发明专利]泊沙康唑中间体（2S，3R）-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种用于合成泊沙康唑的中间体(2S，3R)-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法。

技术背景

泊沙康唑(posaconazole，商品名为Noxafil,CAS登记号171228-49-2，化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮)是Schering-Plough制药有限公司研发的第三代抗真菌药，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，2006年9月18日，获得FDA已经批准。泊沙康唑抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等)也有效。

泊沙康唑是一个具有4个手性中心的小分子化合物，现有技术条件下的合成方法都是采用的汇聚式合成方法。（2S，3R）-2-苄氧基-3-戊醇是一种制备泊沙康唑的中间体，现有文献报道的（2S，3R）-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，均是先形成一对非对应异构体，然后在手性助剂的作用下进行拆分。由于第二个手性中心的形成，没有光学选择性，因此至少有一半的不需要的异构体产生，导致收率低，生产成本大大增加。

WO 9633178公开了一种形成第二个手性中心的方法，是通过将羰基加成还原的方式得到一对非对应异构体，羟基保护以后再进行手性拆分。产率非常低。

 US 5661151公开了另一种形成第二个手性中心的方法，是通过格式试剂的加成得到，但常规的格式加成，没有光学选择性，现有研究文献报道有多种手性试剂可以与格式试剂一起进行手性加成，比如手性酒石酸衍生物，手性二胺试剂，手性联二萘酚试剂等等，这些手性试剂都非常贵重，不容易得到，而且在现有技术条件下，不容易实现放大生产。

手性催化诱导对格式反应进行不对称加成，在现有的技术条件下，一般通过以下两种途径：

(1)通过使用化学计量或者大于化学计量的手性诱导剂，如TADDOL-Ti、手性二胺等。

(2)在较低的温度下(-78℃或-30℃)把RMgBr完全转化成烷基钛、烷基锌或其他的烷基金属等活性比较弱的烷基金属试剂。

以上两种途径都可以实现格式试剂对酮的高选择性不对称加成，但是，也具有显著的缺点。第一条途径需要的手性诱导剂不容易得到，因此价格相当昂贵，其来源成了最大的缺陷；第二条途径需要与格式试剂等量或者大于格式试剂剂量的金属化合物与格式试剂进行金属交换，操作相当繁琐，难以控制，并且原子经济性较差。

泊沙康唑是一种规格较大的药品，其原料药成本占整个生产成本的比例，而价格高昂的中间体势必不利于泊沙康唑原料药的生产成本，因此，有必要选择一种可以实施的不对称加成方法，来降低产品的成本，提高其经济价值。

发明内容

本发明的目是针对现有技术的不足，提供一种绿色的，安全的，低成本的，适合工业化生产的泊沙康唑中间体（2S，3R）-2- 苄氧基-3- 戊醇的制备方法。

本发明的目的可以通过以下的技术方案来实现：

一种泊沙康唑中间体（2S，3R）-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）将S-乳酸乙酯先在相转移催化剂的催化下与苄基氯、碱、溶剂A在 0℃～10℃反应20h～48h，反应完毕过滤减压蒸除溶剂；剩余物滴加到冷却到-30℃～室温的乙基溴化镁的THF的溶液中，并在此温度保温反应5h～10h，进行萃灭反应，后处理得到（2S）-2-苄氧基-3-戊酮；其中化合物（2S）-2-苄氧基-3-戊酮的收率78%～80%，纯度大于99%。

（2）氮气保护下，往干燥的反应瓶中加入手性催化剂室温搅拌反应，控温-10℃以下同时滴加（2S）-2-苄氧基-3-戊酮的溶剂B溶液和BH₃/THF，再搅拌反应完全后，加入甲醇盐酸溶液淬灭反应；减压蒸干后往剩余物中加入乙酸乙酯搅拌过滤，滤液后处理得到（2S，3R）-2-苄氧基-3-戊醇；其中（2S，3R）-2-苄氧基-3-戊醇的收率：70%～90%，，纯度大于99%，ee值大于99％。

本发明的合成路线如下：