[发明专利]一种制备手性N-取代-2-吗啉甲醇类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及一种制备手性N-取代-2-吗啉甲醇类化合物的新方法。

背景技术

手性N-取代-2-吗啉甲醇是合成许多药物的关键中间体，如indeloxazine，reboxetine，viloxazine等，并作为结构模块被广大科学家用于新药研发当中，因此寻找一种低成本，操作简单，三废少的生产工艺至关重要。

手性N-取代-2-吗啉甲醇已有的制备工艺如下：

工艺一、【Heterocycles，1993，105】首先描述了手性N-取代-2-吗啉甲醇的实验室制备方法。

该方法步骤冗长、操作复杂，涉及高碘酸钠、氢化铝锂或硼烷等危险原料，以及贵金属Pd，导致成本高、三废多，极其不适合工业化生产。

工艺二、【J.Med.Chem1998，1934】介绍了利用苄基保护得环氧化合物为原料合成手性N-取代-2-吗啉甲醇的方法。

该方法步骤相对较短，但原料不易得、成本较高、中间体分离困难，以及仍旧涉及氢化铝锂或硼烷等危险原料和贵金属Pd，不适合工业化生产。

工艺三、授权公告号为CN102212040B的中国发明专利公开了利用手性氯甘油合成手性N-取代-2-吗啉甲醇的方法。

该方法提供了一种相对更适合工业化生产的方案，但苄胺和氯甘油反应的产物纯化需要高真空蒸馏，以及仍旧涉及氢化铝锂或硼烷等危险原料和贵金属Pd，限制了其生产规模。

工艺四、辉瑞在【JOC2008，3662】发表的利用手性环氧氯丙烷为原料大量制备手性N-取代-2-吗啉甲醇的工艺。

该工艺步骤简单，相比前面几种方法，仅仍旧涉及贵金属Pd，并被作者以实例证实适合工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于对辉瑞的工艺进行改进，提供一种安全、低成本、操作简单、产品纯度高、适合工业化生产的制备手性N-取代-2-吗啉甲醇类化合物的方法。

为了实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：

本发明制备N-取代-2-吗啉甲醇类化合物的方法，用如下的反应式来表示：

式中R为苄氧羰基、叔丁氧羰基、C₁～C₈烷基酰基、C₁～C₈烷基氧羰基、C₁～C₈烷基磺酰基、取代苯甲酰基或取代苯磺酰基。

本发明以手性环氧氯丙烷为起始原料，通过其与乙醇胺反应生成手性的1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(II)，所得的化合物(II)经保护基N保护得相应的N-取代-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(III)，所得的化合物(III)在碱的作用下发生连续关环直接得到手性的N-取代-2-吗啉甲醇(I)和N-取代-6-羟基-1，4-氧代氮杂烷(IV)混合物，混合物经已知方法纯化得手性N-取代-2-吗啉甲醇(I)。

具体的，所述的制备手性N-取代-2-吗啉甲醇类化合物的方法包括下述步骤：

(1)向反应装置中加入手性环氧氯丙烷、乙醇胺和溶剂(A)，0～100℃反应1～24小时，浓缩得化合物(II)；

优选的，所述的手性环氧氯丙烷与乙醇胺的摩尔比为(40∶1)～(1∶40)。

优选的，所述的溶剂(A)为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的至少一种。

(2)向反应装置中加入化合物(II)、N保护基和溶剂(B)，0～100℃搅拌3～5小时，浓缩得化合物(III)；所述的N保护基为苄氧羰基、叔丁氧羰基、C₁～C₈烷基酰基、C₁～C₈烷基氧羰基、C₁～C₈烷基磺酰基、取代苯甲酰基或取代苯磺酰基；

优选的，所述的溶剂(B)为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的至少一种。

(3)向反应装置中加入碱和溶剂(C)，0～100℃下加入化合物(III)，搅拌2小时以上，旋掉溶剂，加入乙酸乙酯和水分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层干燥得化合物(I)和(IV)混合物，提纯得化合物(I)。