[发明专利]外周血细胞TRPC6mRNA水平用于早期预测/诊断老年性痴呆

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地涉及经典型瞬时受体电位通道6(transient receptor potential canonical6，简称为TRPC6)基因或其蛋白的用途，它们被制备预测或诊断阿尔茨海默病的试剂或试剂盒。本发明还涉及用于制备治疗AD药物的多肽及其组合物。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，即老年性痴呆，是老年人群中引起痴呆的最常见的神经退行性疾病。据美国约翰霍普金斯大学的一份研究报道，到2050年，世界上每85人中就将有一人患有老年性痴呆。AD的临床表现为记忆和认知功能不断恶化，日常生活自理能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。AD患者死后的脑组织切片上显示有特征性的细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠结。其中老年斑主要由具有神经毒性的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)组成，目前主流的Aβ假说据此认为Aβ过多是AD致病的重要原因之一。

另外，Aβ由其前体蛋白Amyloid Precursor Protein(APP)先后被β和γ分泌酶切割而产生，而α分泌酶切割APP则能在阻止Aβ形成的同时产生具有神经营养作用的sAPPα(Mudher,A.&Lovestone,S.Trends Neurosci25,22-26(2002)；Selkoe,D.J.Ann Intern Med140,627-638(2004)；Selkoe,D.J.Nat Med17,1060-1065)。

就AD的诊断而言，目前AD确诊的金标准是在患者死后取脑组织切片做病理检查，确定细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠结的存在。而临床诊断主要依靠检查患者认知水平，如用简明精神状态量表(MMSE)等进行测试。但作为一项以主观量表为诊断依据的测试，MMSE指标的特异性和敏感度很低。

然而，如果能早期预测AD的患病风险并进行早期干预，显然比在AD患者出现认知障碍之后甚至在死亡之后进行诊断更具临床意义。

因此，本领域迫切需要开发特异性的、可靠的、适合早期预测/诊断AD的生物标记物，以便在尚未发生认知障碍之前，就能客观、准确地筛查出可能得病的高危人群，早期提示AD发生的可能性，并为预防、治疗AD提供足够的时间窗。

就AD的治疗而言，目前认为，通过调节各种分泌酶(如γ分泌酶)对APP的切割从而减少Aβ的形成可用于治疗AD。然而，用γ分泌酶的抑制剂治疗AD的临床试验并未取得成功。目前主要观点认为，临床试验的失败是由于γ分泌酶的底物除了APP之外，还有例如Notch,E-cadherin,ErbB-4等诸多其他底物(Haapasalo,A.&Kovacs,D.M.J Alzheimers Dis25,3-28；Xia,W.&Wolfe,M.S.J Cell Sci116,2839-2844(2003))。这些底物通过γ分泌酶的切割来实现各自重要的生理功能。因此抑制γ分泌酶的药物可能阻止了很多底物发挥正常的生理功能。

最近，礼来公司终止了一种γ分泌酶抑制剂(Semagacestat，LY450139)的3期临床试验。其临床结果显示，服用Semagacestat以后，AD患者认知水平下降，皮肤癌倾向增加并伴有胃肠道的不良反应，其中后两项被认为与该测试药物不利地抑制了γ分泌酶切割Notch相关(Siemers,E.,et al.Safety,Clin Neuropharmacol28,126-132(2005)；Siemers,E.R.,et al.Neurology66,602-604(2006).；Hofmann,T.,Schaefer,M.,Schultz,G.&Gudermann,T.Proc Natl Acad Sci U S A99,7461-7466(2002).)。这表明，理想的治疗AD的药物应能特异地抑制γ分泌酶切割APP但不影响其切割其它底物的功能。

因此，本领域还迫切需要开发可用于治疗或预防AD且副作用较低的药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供了特异性的、可靠的、适合早期预测/诊断AD的生物标记物，及其在预测或诊断阿尔茨海默病中的应用。

本发明的另一目的是提供一种可用于治疗或预防AD且副作用较低的治疗剂及其应用。