[发明专利]一种聚乙二醇修饰的基质金属蛋白酶-2抑制剂多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及聚乙二醇修饰的基质金属蛋白酶-2抑制剂及其应用，具体涉及具有抑制基质金属蛋白酶-2活性、可治疗实体肿瘤的的多肽。

背景技术

近年来随着医学研究的深入，发现基质金属蛋白酶在实体肿瘤生长中扮演着重要角色。基质金属蛋白酶是一组由20几种结构相似和功能相关的蛋白内切酶组成。它们可以发挥正常的生理功能，例如卵细胞着床，骨骼生长和器官发育等；这些酶还可以在诸如炎症，伤口愈合和肿瘤细胞转移中发挥病理作用。基质金属蛋白酶被更多的看作是这些病理过程的调节因子。在基质金属蛋白酶家族中，MMP-2 和MMP-9, 是MMP 家族的重要成员，分别编码72kDa 和92kDa 的明胶酶A 和明胶酶B。正常稳定状态下，组织较少合成、分泌MMP-2，在炎症、肠化、增生和损伤等刺激下，细胞内部调控平衡机制紊乱，合成、分泌MMP-2 增多。

PRO-THR-THR-ASN-ARG是一个全新的序列，前期的研究表明，该多肽经反复体内外活性评价证实具有较好的抑瘤效果，能够显著抑制基质金属蛋白酶-2活性。然而上述多肽的半衰期短，拟用临床人的给药是每天静脉滴注，这给患者带来了一定的痛苦。

文献报道中，对分子结构进行修饰或改造是解决半衰期较短、需连续给药问题的常用方法，其中以化学修饰应用最为广泛，常用的化学修饰剂有聚乙二醇(polye thylene glycol，PEG)、葡聚糖、聚氨基酸、聚酸酐等。PEG具有无毒、无免疫原性、水溶性好的特点，被美国食品与药物管理局(FDA)认可作为药品的辅助原料和修饰剂。蛋白质类药物经PEG修饰后，分子量增加，肾小球的滤过率减少，PEG的屏障作用保护了蛋白质不易被蛋白水解酶水解，同时减少了中和抗体的产生，这些均有助于蛋白质类药物生物半衰期的延长。目前已有多种PEG修饰的蛋白质类药物上市销售。但PEG修饰同时也可能影响蛋白质的生物学活性，其影响大小与修饰剂、修饰条件及蛋白质本身的性质有关。对于具体的蛋白质，其最佳修饰需通过制备PEG修饰的蛋白质及生物活性研究来决定。合成小分子多肽的PEG修饰研究起步较晚，但已引起不少研究者的关注。

发明内容

发明目的

 本发明针对mPEG-SC-PRO-THR-THR-ASN-ARG做了进一步研究，发现其在降低给药频率的情况下对多种肿瘤有治疗作用。

技术方案

一种聚乙二醇修饰的基质金属蛋白酶-2抑制剂多肽，其特征在于其序列为mPEG-SC_10k-PRO-THR-THR-ASN-ARG。mPEG-SC的分子量为5000-20000。一种聚乙二醇修饰的基质金属蛋白酶-2抑制剂多肽在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的肿瘤为起源于人的胃部、皮肤、头颈部、甲状腺、胰腺、肺脏、食管、乳腺、肾脏、胆囊、结肠/直肠、卵巢、子宫、子宫颈、前列腺、膀胱、睾丸的原发/继发的癌或肉瘤。

有益效果

为了延长多肽PRO-THR-THR-ASN-ARG的半衰期，我们采用不同分子量的聚乙二醇（PEG）对此多肽进行了修饰，发现mPEG-SC_10k-PRO-THR-THR-ASN-ARG具有延长半衰期，但又不影响其体内外活性的特点。一个多肽的修饰产物属于一个新型分子，往往与修饰前的分子在活性上产生不同的效果。本发明针对上述聚乙二醇修饰的基质金属蛋白酶-2抑制剂mPEG-SC_10k-PRO-THR-THR-ASN-ARG对多种肿瘤有治疗作用进行了大量的体内外活性研究，发现给药频率降低的情况下，mPEG-SC_10k-PRO-THR-THR-ASN-ARG对抑制多种肿瘤生长保持了很好的活性，拓展了其社会价值和经济价值。

具体实施方式

实施例1

聚乙二醇修饰的基质金属蛋白酶-2抑制剂对体外培养肿瘤细胞的生长和存活IC50。