[发明专利]一种药物组合物

说明书

概括而言，本发明涉及明胶软胶囊，特别是含有药物制剂的明胶软胶囊，所述药物制剂包含游离酸形式的Ω-3多不饱和脂肪酸，所述明胶软胶囊用于治疗包括慢性炎症性疾病、血脂异常、高甘油三脂血症、哮喘、躁郁症和肿瘤疾病在内的多种疾病。所述明胶软胶囊特别应用于治疗：人“中度”高甘油三脂血症，即血浆甘油三酯浓度约为200至500mg/dl(毫克/分升)且在接受抑制素(statin)治疗的人；或者人“重度”高甘油三脂血症，即血浆甘油三酯浓度至少为500mg/dl的人。

明胶是具有高分子量的水溶性蛋白质的非均匀混合物，所述蛋白质从许多胶原蛋白的来源提取而来，如牛骨头和皮、猪皮或鱼皮。更广泛地讲，明胶分为两类，根据提取方式而分为A型明胶和B型明胶。

根据“明胶加工”(美国国家有机标准委员会技术顾问团审议；2002年3月1日)，A型明胶是通过酸预处理工艺提取的，并且猪明胶通常(但非必需)通过这种方法提取。在猪明胶来自猪皮的情况下，所述猪皮通常是脱毛和脱脂的，且使得到的皮通过切碎机或碎渣机(macerator)以将皮切成均匀尺寸。然后将所述皮在pH为1至4的食品级无机酸(例如盐酸、磷酸或硫酸)中浸泡8至30小时。然后将所述酸处理的猪皮用水清洗以除去杂质并用热水提取。将提取物通过阴离子-阳离子交换柱过滤以减少灰分和无机物含量。将所述明胶提取物真空浓缩或超滤至浓度为15％至35％，过滤并调节pH值至3.5到6之间，然后蒸发至50％的固体。将残留物冷冻、挤出、干燥并研磨至所需的粒子尺寸，然后包装。牛A型明胶和鱼A型明胶也是已知的。

B型明胶是通过碱预处理工艺提取的，并且牛明胶通常是通过这种方法(同上)提取的。将骨头粉碎、烹煮、离心并干燥。在提取明胶前将提取的骨头脱脂，并用4％至6％的盐酸进行5至7天的去矿物质处理。将骨胶原用水反复清洗以除去杂质，然后用1％至4％的石灰(氢氧化钙)浆料处理以将pH值调至约12并保持35至70天的搅拌时间，然后石灰每周更换以除去非胶原组分。然后将所述骨胶原清洗并加入无机酸以中和过量的石灰并调节pH值至3。在所有的清洗操作后的最终pH值在5至7之间。然后用去矿物质的热水提取所述明胶。液态明胶溶液可通过纤维素/硅藻土片和框式过滤器过滤，并用阴离子-阳离子树脂床去离子化。树脂溶液蒸发至15％至45％的浓度。将浓缩的明胶过滤，调节pH值至5到7之间，消毒，冷却并风干。然后将其研磨至所需尺寸并包装。碱性工艺可能需要多达20周。

明胶用于例如封装各种食品和营养补充品，特别是用于口服给药的药物制剂的药品。可向明胶中加入塑化剂(如甘油)以生产明胶软胶囊。可用甲醛和其他醛类硬化明胶胶囊，并使它们能够从胃通至肠。大部分的明胶软胶囊由B型明胶，尤其是牛B型明胶制得。

Ω-3(即“ω-3”或“n-3”)多不饱和脂肪酸，如顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(C20:5n-3；“EPA”也称作二十碳五烯酸)或顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(C22:6n-3；“DHA”又称二十二碳六烯酸)，公知可用于治疗炎症性肠疾病(或“IBD”)(例如参见EP0244832A、EP0289204A、EP0311091和W093/21912A，其公开内容以引用的方式引入本文)。

WO96/36329A(Buser等人；公开于1996年11月21日)示例了包含衍生自鱼油的脂肪酸制剂(“Purepa”)的明胶硬胶囊，所述脂肪酸制剂包含42.4重量％游离酸形式的EPA和19.9重量％游离酸形式的DHA。所述制剂还包含其他游离脂肪酸，包括0.5重量％“C22:5”(一种二十二碳五烯酸)。该文献没有规定C22:5脂肪酸是Ω-3多不饱和脂肪酸还是Ω-6(即ω-6或n-6)多不饱和脂肪酸。每个胶囊都涂覆有NE 30-D(其是包括平均分子量为约800,000的聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)的中性聚丙烯酸酯材料)薄膜。所述胶囊通过胃，并在小肠中分解以释放内容物。结果显示通过经口施用这种涂覆胶囊可以防止克罗恩氏病(Crohn's disease)的临床复发。

US2870062A(Scherer等人；1959年1月20日公开)公开了“标准明胶胶囊”与易潮解或吸湿性的化学品(例如封装在内部的液态非离子去污剂、强酸盐和强碱盐、氯化胆碱和水合氯醛)接触时发生分解。US2870062A公开了由特定选择的具有低粘度和高凝胶强度的明胶(由酸处理的骨头前体制备)制得的胶囊的应用。这种胶囊在与易潮解或吸湿性化学品接触时似乎未分解。