[发明专利]用于疏水性组合物的可生物降解的药物释放系统

说明书

技术领域

本发明涉及一种可生物降解的药物释放组合物，其包含三嵌段共聚物和二嵌段共聚物以及药学上疏水性有效成分，该三嵌段共聚物包含聚酯和聚乙二醇，该二嵌段共聚物包含聚酯和封端聚乙二醇，该疏水性的有效成分是下述中的一种：醋酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮、环孢霉素、孕酮或布比卡因。在该配方中，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率是1:3至1:8或者1:1至1:19或者3:2至1:19或者2:3或者4:1或者2.3至4.1。本发明还公开了使用有机溶剂制备这些可生物降解的药物组合物的方法。

背景技术

药物释放体系例如二嵌段共聚物和三嵌段共聚物已经被用于释放各种药物，并且通常被配制成释放特定药物，而不管这些药物是疏水性药物或是亲水药物。根据药物溶解度，这些药物剂型在聚合物浓度、所用聚合物的类型、聚合物的分子量以及剂型中所使用的溶剂是不同的。

此外，在剂型化药物释放体系中，药物释放的环境类型是重要因素。因此，存在通过使用如下聚合物而制得的药物释放组合物：热敏聚合物、相敏聚合物、pH敏感聚合物和光敏聚合物。例如，参见K.Al-Tahami和J.Singh的“Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins(用于肽和蛋白质的以精巧聚合物为基础的释放体系)”，Recent Patents on Drug Delivery&Formulation，1：65-71页，Bentham Science Publishers,LTD.，2007。

美国专利No.6,592,899描述了结合有嵌段共聚物的PLA/PLGA低聚物，其用于提高疏水性药物在亲水环境内的溶解度。更具体地说，该聚合物组合物中的聚酯低聚物具有400-10000道尔顿的分子量以及可生物降解的AB-型、ABA-型或BAB型嵌段共聚物。疏水的A部分是聚酯，同时亲水的B部分是分子量为2400-4999道尔顿的聚乙二醇。该聚合组合物可溶于水相环境。

美国专利6,541,033描述了一种基于热敏的可生物降解的水凝胶的缓释药物组合物，其由PLA或PLGA和PEG的嵌段共聚物构成，用于生物活性剂例如莱普亭(Leptin)的缓释。缓释是指一周以上的释药期，优选高达一个月。

在美国专利6,350,812中描述了包含三嵌段共聚物的水凝胶。这些水凝胶保持的水重量至少相当于共聚物的水重量，并且这些水凝胶是软水凝胶。

美国专利7,875,677提供了一种包含疏水性药物和生物相容性嵌段共聚物的成胶束组合物，其具有亲水性蛋白质和疏水性部分，该亲水性蛋白质包含聚氧化乙烯，该疏水性部分具有聚酯和生物相容性的水溶性聚合物，其中，所述水溶性聚合物的含量足以使得成胶束组合物可注射。

本领域已知难溶于水的药物或疏水性药物常常导致药物吸收缓慢，其导致生物利用度不足和多变以及胃肠粘膜毒性。因此，在本领域众所周知，剂型化疏水性药物是一个挑战。

上述引用的专利或文献均没有描述可注射的原位形成的药物释放组合物，该药物释放组合物在注入体内时是可生物降解的并变为固体植入体(solid implants)以及释放药学上疏水性有效成分。本发明的可生物降解的药物组合物包含以如下方式配制的三嵌段共聚物和二嵌段共聚物：使得二嵌段共聚物用作储蓄器，同时三嵌段共聚物用作剂型中的支架，从而增加二嵌段共聚物的寿命。

进一步地，本发明的可生物降解的药物释放组合物可以是长效剂型，这降低了药物的初始突释(initial burst release)，并且调节了药物或疏水性药物随时间的释放率。该现象体现在平坦化的药物释放曲线中。

发明内容

本发明提供一种可生物降解的药物释放组合物，其包括：(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

A_v-B_w-A_x

其中，A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和x为范围在4-1090内或6至1090内的重复单元数，并且v＝x或v≠x；

(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

C_y-A_z

其中，A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7-371或者3-237内的重复单元数，其中，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA二嵌段共聚物(b)的比率为1:3至1:8或者1:1至1:19或3:2至1:19；以及