[发明专利]组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防和/或治疗突触核蛋白病(synucleinopathy)的药物。

背景技术

突触核蛋白病是变化多端的一组具有共同的病理学特征的神经退行性障碍：在神经病理学检查中，可以检出特征性损伤，其在选定的神经元和神经胶质细胞群体中含有α-突触核蛋白(alpha-syn，α-syn)蛋白的异常聚集体。

α-syn(最初鉴定为PARK1和PARK4)是一种在新皮质、海马、齿状回、嗅球、纹状体、丘脑和小脑中广泛表达的140个氨基酸的蛋白质。α-syn也在造血细胞，包括B-、T-、和NK细胞及单核细胞和血小板中高度表达。在这些细胞中的确切作用是未知的，但是其已经牵涉巨核细胞(血小板前体)的分化。

最常见的突触核蛋白病包括但不限于卢伊体病(Lewy body disorder)(LBD)，如帕金森氏病(PD)、帕金森氏病伴痴呆(PDD)和卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)(DLB)，及多系统萎缩(MSA)或神经退行性变伴脑铁积累I型(NBIA I型)。另外，基于典型的、包含a-syn的损伤的出现，其他神经退行性疾病可被归类于突触核蛋白病，所述其他神经退行性疾病为：进行性核上性麻痹(supranuclear palsy)(PSP)，额颞叶痴呆(Fronto-temporal dementia)(FTD)、皮克氏病(PiD)和皮质基底退化症(cortico-basal degeneration)(CBD)。目前，针对这些疾病的治疗选项包括治标性药物，例如L-多巴、抗胆碱能药物及单胺氧化酶抑制剂。然而，目前存在的所有治疗机会仅导致症状性缓解，而没有在患者中诱导长效的疾病减轻效果。

卢伊体病(LBD)是以震颤、强直、运动徐缓及以脑中丧失多巴胺能神经元为特征的进行性神经退行性病症。在DLB和PDD的病例中，症状还包括认知受损。在西方国家，年龄60岁以上的人群的多至2％形成PD/LBD的典型症状。目前，仅有治标性治疗。遗憾的是，这些疗法仅提供早期症状的暂时缓解，而不遏制疾病进展。PD/LBD的发病机制仍不完全了解，但是似乎疾病的发展中牵涉遗传易感性和环境因素。尽管所有遗传进展，但PD/LBD仍主要是没有已知原因的散发性病症(又称作特发性PD/LBD)。

患有此疾病的患者在脑的皮质和皮质下区中形成被称作卢伊体(LB)的特征性泛素化胞内内含物。特别地，具有高含量多巴胺能神经元或神经元投射的区域显示这种典型的病理学特征。最近，几项研究可以显示突触蛋白α-syn在LBD发病机制中发挥中枢作用。在LBD中，α-syn在遍及受影响的脑区的LB中积累。另外，可以证明α-syn基因中的单点突变及双倍或多倍突变与罕见的家族型帕金森氏综合征(parkinsonism)有关。重要的是，基于来自转基因(tg)小鼠中及黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中的过表达研究的结果，其在PD/LBD发病机制中的关键作用被着重指出，因为这些动物模型模拟PD的数种特征。

另一种非常重要的突触核蛋白病是多系统萎缩(MSA)。MSA是一种以L-多巴抗性帕金森氏综合征、小脑性共济失调(cerebellar ataxia)、和家族性自主神经异常(dysautonomia)的症状为特征的散发性神经退行性病症。患者遭受影响各个脑区(包括纹状体、黑质、小脑、脑桥，及下橄榄体和脊髓)的多系统神经元损失。MSA以遍及中枢神经系统的α-syn-阳性神经胶质细胞质内含物(GCI)和罕见的神经元内含物为特征。这些内含物与纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)、橄榄体脑桥小脑萎缩、及髓质和脊髓中牵涉自主核有关。GCI对于MSA发病机制的重要性得到普遍公认，并且通过对分析α-syn过表达在少突神经胶质中的效果的转基因小鼠模型的新近分析得到强调。在过表达人α-syn的tg小鼠中，观察到GCI样聚集体和MSA的生化标志物两者。