[发明专利]治疗代谢综合征的组合物和方法

说明书

优先权

本申请要求于2012年5月10日提交的印度临时专利申请No.1835/CHE/2012的权益，对于所有的目的依赖于该临时专利申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引用并入本申请中。

技术领域

本公开内容总体涉及用于治疗代谢综合征的化合物和组合物。更具体而言，本发明涉及用可药用剂量的化合物、晶体、溶剂合物、对映异构体或立体异构体、酯、盐、水合物、前药或者它们的混合物来治疗对象。

背景技术

多方面的代谢综合征定义为一些提高心血管疾病(CVD)风险的主要的代谢紊乱-仍是西方最重要的死因。它也被称为胰岛素抵抗综合征、X综合征、代谢紊乱综合征或死亡四重奏，并且其特征在于在各种代谢危险标志物的异常，例如血胰岛素过多、糖代谢异常、甘油三酯的血浆水平升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平减小、血压升高、集中分布的肥胖、内皮受损和止血作用、以及低度炎症状态。

2型糖尿病(T2DM)的特征在于空腹和餐后代谢综合征与胰岛素相对不足。如果不进行治疗，代谢综合征可能导致长期的微血管和大血管并发症，如肾病、神经病、视网膜病和动脉粥样硬化。这种病会导致显著的发病率和死亡率，并且给患者、他们的家庭和社会带来相当大的费用。世界各地T2DM的发病率正在增加，在非洲、亚洲和南美洲的速度比欧洲或美国更快。因此，T2DM目前被认为在全世界范围内流行。

氧化应激早已经与糖尿病的晚期并发症相关，并且已经牵涉在其病因中。在线粒体、过氧化物酶体和胞质溶胶中产生的活性氧中间体通过细胞防御系统，包括酶(例如，超氧化物歧化酶/谷胱甘肽过氧化物酶GPx、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶)和非酶促抗氧化剂(例如，谷胱苷肽G-SH、硫氧还蛋白、硫辛酸、泛醌醇、白蛋白、尿酸、类黄酮、维生素A、维生素C和维生素E等)所清除。一些存在于细胞膜，一些存在于胞质溶胶中，还有一些存在于血浆中。在代谢综合征中，改变的氧化代谢是长期暴露于高血糖症或绝对或相对胰岛素不足的后果；胰岛素调节参与氧化-还原代谢的几种反应。尽管有力的实验证据表明，氧化应激可以决定晚期糖尿病并发症的发生和进展，但关于氧化应激增加是否只是与代谢综合征有关而不是因果关系存在争议。

管理急性病变常依赖于解决疾病的基本病理和症状。目前，本领域需要新的组合物来治疗或延迟糖尿病相关的代谢综合症的发病以及相关并发症的进展。

发明内容

本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗、预防和/或缓解诸如代谢综合征的病状的影响的方法。

本发明在此提供包含式I或其可药用盐的组合物。本发明也提供包含一种或多种式I的化合物或其中间体以及一种或多种可药用载体、媒质或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗代谢综合征及其相关并发症。

在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物和组合物，或者其可药用盐，

其中，

R¹独立地表示卤素、-F、H、-Cl、-D或-Br；

R²独立地表示-H、-D或

R³独立地表示H、D、

R⁴独立地表示

a独立地为2、3或7；

各个b独立地为3、5或6；

e独立地为1、2或6；

c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、C₁至C₆的烷基、-NH₂或-COCH₃。

在示例性实施方案中，式I化合物的实例列举如下：

本申请还提供了包含本文中所公开的药物组合物中任意一种的试剂盒。所述试剂盒可以包含用于治疗代谢综合征或其相关并发症的使用说明。

本申请还公开了包含可药用载体和本文中所述的任意化合物的药物组合物。在一些方面，所述药物组合物被配制来用于全身施药、口服施药、持续释放、肠胃外施药、注射、皮下施药或经皮施药。

此处，本申请另外提供包含本文中所述的药物组合物的试剂盒。所述试剂盒还可以包含用于治疗代谢综合征或其相关并发症的使用说明。