[发明专利]3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途。

背景技术

伴随肾病患者的增加，人工透析患者在世界上持续增加，其数量在这30年里达到10倍以上。在这样的状况下，在2002年提出了慢性肾病这样的新的疾病的概念，将未达到肾衰竭的肾功能下降状态至达到肾衰竭末期为止的宽范围的肾疾病称作为慢性肾病（非专利文献1）。这是因为已逐渐清楚，即使是肾功能降低的程度的症状，在其观察结果持续、并被搁置的情况下，发展至血清肌酸酐（Serum creatinine；以下称为sCre）值、血清胱抑素C（Cystatin C；以下称为Cys-C）值显示为高值的肾衰竭的风险也高。

慢性肾病的患者如果发展至末期的肾衰竭，则在没有人工透析、肾移植的情况下无法生存，因此患者的生活品质显著降低。作为需要该人工透析等的肾衰竭的原发病，有肾小球肾炎、糖尿病性肾病等。进而，慢性肾病的患者多并发有心血管疾病，该情况下，死亡风险进一步提高。因此，从抑制心血管疾病的并发的角度考虑也具有重大意义。

但是，目前，不存在慢性肾病的有效的治疗药，因此例如对于慢性肾病的患者，血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等的血管紧张素系的降压剂被加入处方，进行严格的血压管理，由此进行了控制慢性肾病的发展和心血管疾病的并发和发展的治疗（非专利文献2）。

另一方面，肺动脉高血压症是确认有肺动脉压的升高的病状的总称，已知使运动耐量显著降低，其大部分为进行性且预后也不好。对于健康常人，肺动脉压以低于全身血压的水平维持，但对于肺动脉高血压症患者，平均肺动脉压在安静时为25mmHg以上（运动时为30mmHg以上），该状态长时间持续，由此诱发右心室肥大、右心衰竭，最坏的情况下直至死亡。

作为肺动脉高血压症发病的原因之一，认为与肺血管痉挛有关，因此在肺动脉高血压症的治疗中，使用了环前列腺素衍生物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂等表现短期肺血管扩张作用的药品（非专利文献3）。

近年来，报道了作为源自内皮细胞的过极化因子之一的环氧二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids；以下称为EETs）具有血压升高抑制作用和血管内皮保护作用，在肾脏、肺的疾病中显示脏器保护作用（非专利文献4和5）。EETs可由可溶性环氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase；以下称为sEH）被代谢为二羟基二十碳三烯酸（dihydroxyeicosatrienoic acids；以下称为DHETs）而失活，但显示可溶性环氧化物水解酶抑制剂（以下称为sEH抑制剂）可使EETs的量增加、发挥血压上升抑制、血管内皮保护作用（非专利文献6～8和专利文献1）。

最近，报道了具有sEH抑制活性的化合物，也有暗示了用于慢性肾病和肺动脉高血压症的治疗的例子（非专利文献8以及专利文献1和2），但即使是具有sEH抑制活性的化合物，也报道了对于自发型高血压（Spontaneously Hypertensive Rat）模型不显示治疗效果的例子（非专利文献9～11）。应予说明，迄今为止报道的具有sEH抑制活性的化合物中，没有具有3-哌啶甲酸二酰胺结构的化合物。

另一方面，作为具有3-哌啶甲酸二酰胺结构的化合物，报道了在3-哌啶甲酸上缩合了杂芳基胺的杂芳基酰胺衍生物（专利文献3）、脒衍生物（专利文献4）和氧肟酸衍生物（专利文献5），但对于与sEH抑制活性的关系没有公开或暗示。

现有技术文献

【专利文献】

【专利文献1】 国际公开第2007/106525号

【专利文献2】 日本特开2011-16742号公报

【专利文献3】 国际公开WO2010/096371号

【专利文献4】 国际公开WO2000/017158号

【专利文献5】 国际公开WO2002/028829号

【非专利文献】

【非专利文献1】 NKF-K/DOQI、American Journal of Kidney Disease、2001年、第37卷（suppl. 1）、p.S182-S238

【非专利文献2】 饭野靖彦等，“CKD診療ガイド2009”、日本肾脏学会编、2009年、p58-68

【非专利文献3】 佐藤徹、最新医学、2010年、第65卷、第8号、p.1698-1702