[发明专利]一种制备瑞加德松的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备瑞加德松的方法，即一种制备（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的方法。

背景技术

瑞加德松，是一种具有高度选择性的腺苷A_2A受体激动剂，用于放射性核素心机灌注成像应激剂药物，作为心脏影像的心脏血管舒张剂已经在美国进行临床应用。

瑞加德松，化学名为（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，结构式如下：

美国专利第6403567号披露了该化合物及用于制备该化合物的方法。通过2-肼腺苷在乙醇溶液中回流条件下与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯。然后，以该甲酸乙酯的核苷衍生物为底物，用叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，在DMF中用咪唑做催化剂，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物。1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物经碱水解，形成羧酸物，再与甲胺反应，生成（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物。（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物在甲醇溶液中与四丁基氟化铵反应，生成化合物（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，即瑞加德松。

美国专利第7732595号对瑞加德松的另外一种制备方法进行了详尽的描述。以2-氯腺苷为底物，在40-45℃下与水合肼反应，生成2-肼基腺苷。2-肼基腺苷与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯。该甲酸乙酯的核苷类似物在50-70℃下在压力反应器中与甲胺水溶液反应，生成化合物（Ⅰ）（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，即瑞加德松。反应式如下：

同时，CV公司的J.Zablocki等人2001年在《NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDES&NUCLEIC ACIDS（20(4–7),343–360(2001)）》上同时发表了关于化合物（Ⅰ）的制备方法，即（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的制备方法。

在US7732595制备瑞加德松的反应中，甲胺与1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的反应需要在加热条件下压力反应器中进行，对于合成路线的设备要求较高，安全系数较低，设备成本较高。同时，甲胺在受热受压下泄露，对环境空气影响较大。

在US6403567制备瑞加德松的反应中，需要先对甲酸乙酯衍生物进行水解生成羧酸衍生物，分离后再在DCC以及HOBT的催化下与甲胺反应生成制备（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物，去保护生成瑞加德松。但水解后酰化的反应路线过于庸长，酰化操作需要用到复杂催化剂，反应控制困难，杂质增加。