[发明专利]苹果酸舒尼替尼的制备方法

说明书

本发明涉及苹果酸舒尼替尼的制备方法。具体而言，本发明的方法以2,4‑二甲基‑5‑醛基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸为起始原料，经过羰基二咪唑活化羧基，在1‑羟基苯并三氮唑催化下与N,N‑二乙基乙二胺缩合得到中间体1，中间体1与5‑氟吲哚‑2‑酮反应得到舒尼替尼，不经分离直接与苹果酸成盐得到目标产物。本发明操作简单，适合工业化生产，且产率高，纯度高。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种苹果酸舒尼替尼的制备方法。

背景技术

苹果酸舒尼替尼，化学名：(Z)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰基-1H-吡咯苹果酸盐，CAS:341031-54-7，结构：

苹果酸舒尼替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制血管形成的潜能和抗肿瘤效应。FDA批准的适应症为：1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）；2）晚期肾细胞癌（RCC）；3）不可切除的局部晚期或转移性疾病的病人的进行性、分化好的胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。由辉瑞公司开发上市。

目前，文献公开的舒尼替尼及苹果酸舒尼替尼的制备方法包括下列几种：

一、M·霍利等人（CN1789264A）报道舒尼替尼的晶体颗粒太小，难以过滤，不适合工业化生产，需要制备成苹果酸盐。

二、唐彭出等人（CN1439005A）采用2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸（化合物1）为起始原料，使用EDC盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑为缩合剂，与N,N-二乙基乙二胺反应得到化合物2，然后与5-氟吲哚-2-酮反应得到舒尼替尼。该方法在制备化合物2时，2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸与N,N-二乙基乙二胺的摩尔比为1:1.2，由于醛基不可避免要参与反应，而且醛基的存在使该反应很慢，尤其在大规模制备时，会导致原料反应不完全。该方法的反应路线如方案1所示：

三、Jerad M.Manley等人（J.Org.Chem.2003,6447）首先使用羰基二咪唑活化2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸得到化合物3，再与N,N-二乙基乙二胺反应得到化合物4，化合物4不经分离纯化直接与5-氟吲哚-2-酮反应得到舒尼替尼。由于化合物3的活性不高，与N,N-二乙基乙二胺反应缓慢，尤其在大规模制备时，化合物3可能反应不完全，残留化合物3会与5-氟吲哚-2-酮反应产生杂质，影响产品质量。该方法的反应路线如方案2所示：

四、Jerad M.Manley等人（J.Org.Chem.2003,6447）报道的另一条合成路线中采用二乙烯酮（化合物5）为起始原料，首先与N,N-二乙基乙二胺反应得到化合物6，再与乙酰乙酸叔丁酯的肟通过Knorr吡咯合成法得到化合物7，然后酸性水解掉叔丁酯并脱羧得到化合物8，利用Vilsmeier-Hacck反应在吡咯环的5位引入醛基得到化合物2，最后与5-氟吲哚-2-酮反应得到舒尼替尼。由于提前引入酰胺，使中间体基本上都是油状物，增加了纯化难度，另外二乙烯酮易燃易爆，不易得到。该方法的反应路线如方案3所示：

五、BigattiEttore等人（WO2009124037A）采用化合物9为起始原料，使用氯化亚砜或者羰基二咪唑将化合物9分别转化为化合物10或者化合物11，然后分别与N，N-二乙基乙二胺反应得到舒尼替尼。氯化亚砜为强腐蚀试剂，对设备损害大，不易放大生产。化合物11反应活性较低，尤其在大规模制备时，化合物11可能反应不完全，会影响产品质量。该方法的反应路线如方案4所示：

发明内容