[发明专利]苹果酸舒尼替尼的制备方法有效
| 申请号： | 201310729201.0 | 申请日： | 2013-12-25 |
| 公开（公告）号： | CN104744442B | 公开（公告）日： | 2019-05-28 |
| 发明（设计）人： | 吕爱锋;赵明礼;陈明;余俊;杨宝海 | 申请（专利权）人： | 江苏豪森药业集团有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/06 | 分类号： | C07D403/06;C07C59/245;C07C51/41 |
| 代理公司： | 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 | 代理人： | 程伟 |
| 地址： | 222047 *** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 苹果酸 舒尼替尼 制备 方法 | ||
1.一种苹果酸舒尼替尼的制备方法，其包括以下步骤：
a.以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸为起始原料，在有机溶剂A环境中，用羰基二咪唑活化羧基，加入催化剂，在合适的温度下与N,N-二乙基乙二胺反应，得到中间体1；
b.中间体1与5-氟吲哚-2-酮在有机溶剂B环境中反应，得到舒尼替尼，不经分离直接与苹果酸成盐，得到目标产物，
其中，步骤a中所述催化剂选自1-羟基苯并三氮唑、2-羟基吡啶，所述合适的温度范围是0-35℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机溶剂A选自四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中羰基二咪唑与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为1:1-1.5:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中羰基二咪唑与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为1.3:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述催化剂选自1-羟基苯并三氮唑。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-羟基苯并三氮唑与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为0.05:1-1.0:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-羟基苯并三氮唑与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为0.2:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述合适的温度范围是10-25℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中N，N-二乙基乙二胺与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为1.5:1-3:1。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中N，N-二乙基乙二胺与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为2.3:1。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中5-氟吲哚-2-酮与步骤a中2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为0.9:1-1.5:1。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中5-氟吲哚-2-酮与步骤a中2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为1:1。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述有机溶剂B选自无水乙醇，正丁醇，甲醇，异丙醇，乙腈。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述有机溶剂B选自无水乙醇。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中苹果酸与5-氟吲哚-2-酮的重量比为0.8:1-3:1。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中苹果酸与5-氟吲哚-2-酮的重量比为2.65:1。
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