[发明专利]一种齐多夫定的制备方法

说明书

本发明涉及齐多夫定的制备方法，该方法为一锅法，具有不分离纯化反应步骤中制得的中间产物、连续进行三步反应，直接制得含有齐多夫定的反应液等特点，且具有反应原料廉价易得、无需分离纯化反应中间产物、反应连续、反应操作步骤少、制备周期短、制备简便、三废少且易于回收处理、成本低、齐多夫定的反应得率高达72%以上、易于工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种齐多夫定的制备方法。

背景技术

齐多夫定（化学名称：3’-叠氮-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷）为核苷类抗病毒药物，也是首个由美国FDA获准生产的抗艾滋病药物，现为治疗晚期HIV病毒感染的一线药物，并为目前抗艾滋病药物中最基本的组成成分和考察评价抗艾滋病新药疗效的对照药物。

齐多夫定

自齐多夫定首次成功合成以来，文献报道的齐多夫定制备方法有多种，其中，多以胸苷为起始原料进行制备。

IN2005MU00091(IN234991)公开了齐多夫定的制备方法（其制备工艺流程见图1），该方法包括下述步骤：1）以胸苷为原料，加入三苯基氯甲烷保护相对活泼的5’位羟基；2）再将3’位羟基甲磺酰化成酯；3）在碱性物质的作用下，将酯生成分子内环醚；4）叠氮钠环醚开环进行叠氮化；5）酸水解去除5’位保护基，即得齐多夫定。该方法具有原料易得，工业三废（废水、废气、固体废弃物）较少，反应条件温和，齐多夫定的得率较高，且其制备副产物（三苯基甲醇）易于分离，产品质量较高等优点。但该方法具有反应步骤多、且需将每步反应液加以分离纯化制得所需反应中间体后再投入下一步反应，造成三废多且难以回收处理，副产物（三苯基甲醇）须得回收转化为三苯基氯甲烷加以再利用，存在生产成本高、工业化生产受到限制等缺陷。

EP0199451A2公开了齐多夫定的制备方法（其制备工艺流程见图2），该方法包括下述步骤：1）以胸苷为原料，用N-(2-氯-1,1,2-三氟乙基)二乙胺完成分子内脱水，形成2,3’-脱水胸苷；2）将2,3’-脱水胸苷用叠氮钠进行3’位叠氮化，得到齐多夫定。该方法具有反应步骤少（仅两步）等优点，但其制备所需的N-(2-氯-1,1,2-三氟乙基)二乙胺并非商业化可购得的试剂，2,3’-脱水胸苷的得率仅有40%，且需将每步反应液加以分离纯化制得所需反应中间体后再投入下一步反应，造成三废多且难以回收处理，存在成本高、难以工业化生产的缺陷。

EP0317207A2公开了齐多夫定的制备方法（其制备工艺流程见图3），该方法包括下述步骤：1）以胸苷为原料，用亚硫酸二酚酯完成分子内脱水，形成2,3’-脱水胸苷；2）将2,3’-脱水胸苷用叠氮锂进行3’位叠氮化，得到齐多夫定。相对于EP0199451A2公开的方法而言，该方法提高了2,3’-脱水胸苷的得率（约65%），但其制备所需的亚硫酸二酚酯并非商业化可购得的试剂，且叠氮锂相对昂贵，并需将每步反应液加以分离纯化制得所需反应中间体后再投入下一步反应，造成三废多且难以回收处理，存在成本高、难以工业化生产等缺陷。

US2005131224A1公开了齐多夫定的制备方法（其制备工艺流程见图4），该方法包括下述步骤：1）以胸苷为原料，用Mitsunobu反应完成分子内脱水，制得2,3’-脱水胸苷；2）用叠氮钠将2,3’-脱水胸苷进行3’位叠氮化，得到齐多夫定。该方法具有收率高的优点，但其反应所需的三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的价格偏高，反应生成的副产物（尤其是偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯）存在难以回收再利用、三废多且难以回收处理、成本高、环境污染较为严重等缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种齐多夫定的制备方法，包括下述步骤：