[发明专利]一种靛玉红衍生物的制备方法及其产物和应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种靛玉红衍生物的制备方法及其产物和应用。

【背景技术】

青黛是中国药典收载的中重要药物之一，是由爵床科植物马蓝（Baphicacanthus cusia(Nees)Bremek．）、蓼科植物蓼蓝（Polygonum tinctorium Ait）或十字花科植物菘蓝（Isatis indigotica Fort）的叶或茎叶经加工制得的干燥粉末或团块，主产于福建、云南、江苏、安徽等地，尤以福建所产的品质最佳，称建青黛。而靛玉红（indirubin）属双吲哚生物碱类化合物，是青黛的主要的活性成分之一，最近的研究表明，靛玉红及其衍生物对乳腺癌、肝癌、胰腺癌和肺癌等实体瘤和血液系统肿瘤均具有抗癌活性，与此同时，在炎症、神经系统疾病、自身免疫性疾病、银屑病等诸多疾病的研究中都显示很好的药理作用，为此，靛玉红在抑制肿瘤、抗炎、抑制缺血再灌注损伤和神经系统疾病药物开发方面，显示了巨大的应用前景^[2]。然而在另一方面，靛玉红水溶性和脂溶性较差，体内吸收困难，生物利用度低，一定程度上限制了它在临床上的应用。为此，国内外的学者对靛玉红的结构进行了修饰和优化，以期得到溶解性好、疗效佳的靛玉红类似物（公开文献如下：张娜，蒋勇军，邹建卫，等.CDK4与靛玉红及其衍生物复合物结构的模建.化学学报，2005，63(9):809-813）。

国内外学者成功运用化学法对靛玉红1位、3`位、5位、5’位、6位、6’位、苯环和母核进行修饰和优化后得到一些抗癌作用更显著的靛玉红类似物及衍生物。例如，5-磺酸靛玉红，5-磺酸钠-3`肟基-靛玉红（公开专利如下：（kim yc,kim sw,kim ts,et al.indirubin derivatives having anticancer property against human cancer cell me:PCT,WO Patent2005/070416A1,2005-08-05）、（kim yc,kim sw,kim ts,et al.indirubin derivatives having anticancer property against human cancer cell line:US Patent2009/7572923B2,2009-08-11.）、（Eisenbrand G,Heinz HF,Doris M et al.Use of cell membrane penetrating of indigoid bisindole derivatives,US Patent2003/6664285B1,2003-12-16.）、（Olaf P,Andreas,S,Gerhard S,et al.sulfur containing indirubin derivatives,their production and use:US Patent20020107404A1,2002-08-08）、（Eisenbrand G and Guatav K.Use of indigoid bisindole derivatives for the manufacture of a medicament to inhibit cyclin dependent kinase inhibitors:PCT,WO99/62503Patent,1999-12-09）)5-甲基靛玉红，5-磺酸甲基靛玉红，5-磺酸甲基-3`肟基-靛玉红(EP 1079826 B1，US 20020107404 A1)，5-氟、氯、溴、碘-1-甲基靛玉红，1-甲基-3’-肟基-靛玉红；1-甲基-6-溴-靛玉红，1-甲基-6-溴-3’-肟基（US 20100331327 A1，WO 2005/041954 A1），6-羟基-5甲基-靛玉红（EP 1476426 B1），5’-羟基-5-硝基-3’-肟基-靛玉红，5’-氯-5-硝基-3’-肟基-靛玉红（US 20120295948 A1），6-溴-靛玉红；6,6’-二溴-靛玉红；6-溴-3’-肟基-靛玉红;6,6’-二溴-3’-肟基-靛玉红，6-溴-3’-甲肟基-靛玉红(WO 2005/041954 A1)等，其中以3`位的取代肟基、5位取代磺酸基和磺酸甲基研究最多，例如5-磺酸钠-3`肟基-靛玉红，修饰后的产物提高了水溶性，抗肿瘤活性增强，具有显著地抑制周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDKs)和糖原合成酶激酶3（Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinase-3，GSK-3β）活性，有望成为理想的抑制肿瘤、阿尔兹海默病（Alzheimer′s disease，AD）的候选药物，虽然化学修饰为大规模制备靛玉红相关衍生物提供了广阔的前景，但是但化学合成法存在得率低、选择性差、副产品多、过程较繁杂等缺点，具有一定的局限性，无法得到更多的磺酸或者肟基取代的靛玉红衍生物。