[发明专利]一类茚酮四氢异喹啉衍生物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类茚酮四氢异喹啉衍生物，它们的制备方法以及它们的医药用途，特别是作为κ-阿片受体激动剂在镇痛上的用途。

背景技术

疼痛治疗领域巨大的市场潜力和迫切性，使得镇痛新药的研发一直是研究热点之一。临床使用最为广泛的以μ-阿片受体激动剂为代表的阿片类镇痛药，如吗啡虽具有强大的镇痛效果，但其依赖性(成瘾性)、呼吸抑制、镇静、焦虑等副作用严重限制了它们的临床应用。

研究表明，κ-阿片受体激动剂与κ-阿片受体结合后可产生强效的镇痛作用，并能免除部分吗啡样副作用。1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2,3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉是中国专利(ZL200610088349.0,2009-06-24)和PCT专利(WO／2008／009215,2007-07-10)报道的结构新型的κ-阿片受体激动剂，具有镇痛活性强、无成瘾性等优良特性。但其结构中有2个手性碳，可产生4个光学异构体，实验结果显示，其不同的光学异构体具有不同的κ-阿片受体选择性，镇痛作用也有显著差异，而合成其光学异构体的步骤繁琐，成本高。中国专利申请号(201210078427.4,2012-03-23)中1H-茚-1-酮-3-甲酸类化合物的制备方法是本发明人前期研究合成一类化合物，其特征是在3-氧代-二氢茚-1-羧酸的1，2-位引入双键得到3-氧代-3H-茚-1-羧酸，消除了分子中的手性中心，将其替代3-氧代-2,3-二氢-茚-1-羧酸制备，茚酮四氢异喹啉衍生物可减少目标分子的手性碳原子，从而有可能发现对κ-阿片受体激动活性好、制备方法简单、避免或减轻副作用的镇痛新药候选分子。

发明内容

本发明公开了一系列新的茚酮四氢异喹啉衍生物。经Lance cAMP assay试验显示，本发明化合物对κ-阿片受体具有较高的激动效果。在小鼠冰醋酸扭体试验研究当中，显示出了较强的镇痛作用。因此，本发明的通式I化合物，可用于预防和治疗各种与κ-阿片受体激动剂相关的疾病，如镇痛抗炎、利尿、神经保护，或用作止痒剂。

本发明的化合物通式I如下：其中

R¹代表：

R²代表：氢、氟、甲氧基或6,7-亚甲二氧基；

R³、R⁴代表：氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或5,6-亚甲二氧基。

通式I化合物较优选的是：

R¹代表：

R²代表：氢、氟、6,7-亚甲二氧基；

R³、R⁴代表：氢、氟、溴、甲基或甲氧基。

更优选的化合物是：

R¹代表R²代表6，7-亚甲二氧基；R³代表氢，R⁴代表甲氧基。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。

本发明通式目标化合物(I)的制备方法如下：

其中a代表反应条件：缩合剂为草酰氯或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；

催化剂为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；

溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。

其中化合物1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉系列中间体(II)的制备可参照中国专利(ZL200610088349.0，2009-06-24)和PCT专利(WO／2008／009215，2007-07-10)，以(取代)β-苯乙胺为原料，合成方法如下：

化合物1H-茚-1-酮-3-甲酸系列中间体(III)的制备参照中国专利申请号(201210078427.4，2012-03-23)，以(取代)苯丁二酸为原料，合成方法如下：

以下是本发明部分化合物的药理活性测试方法及结果：

筛选对κ-阿片受体有激动或拮抗作用的化合物