[发明专利]海曲司明原料药的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及海曲司明原料药的制备工艺。

背景技术

海曲司明分子式：C₃₀H₃₆O₁₆，化学名：5-O-(beta-Hydroxyethyl)diosmin，分子量：654.6142，CAS NO.120250-44-4，别名：f-117，venosmil，hydrosmin。黄色粉末，ATC编码：C05CA05，1987年由西班牙FAES公司开发上市。血管保护药，对下肢静脉供血不足的病人，可有效降低水肿和曲张性溃疡，作用与地奥司明(Diosmin)相似，但活性更高。海曲司明400mg每天三次，服用6周，改善红细胞变形和血粘度，海曲司明200mg每天三次，能有效地减少水肿和静脉曲张性溃疡的88％和70％，分别为慢性下肢静脉功能不全，海曲司明耐受性良好，没有出现副作用。海曲司明是一种在欧洲、南美洲等地区使用了30多年的药物，主要用于治疗心血管疾病，作为一种传统药物，海曲司明在欧洲应用广泛，在国内正在开发成新药。其主要原物料--橙皮苷在中国橙皮、橘皮资源丰富，原料供给优势，加上国内技术的不断进步、市场的不断开拓，前景十分广阔。目前，国内还未见有关海曲司明的合成工艺的报道。结构式如下：

发明内容

本发明的目的在于提供海曲司明原料药的制备工艺。为达到此目的，本发明提出的技术方案为：

第一  合成：地奥司明与反应介质，催化剂，羟乙基化试剂在常压或加压下反应，反应液检测合格后，终止反应。

第二  脱色：将反应液压入脱色釜中，加入活性炭脱色。

第三  过滤：脱色液以过滤器过滤，除去活性炭。

第四  结晶：过滤后的脱色液，移至结晶槽上的结晶缸内，在不高于30℃下结晶。

第五  离心：结晶好的物料以离心机离心，得到湿品海曲司明。

第六  溶解：湿品海曲司明以甲醇加热溶解，得到澄清透亮的海曲司明甲醇溶液。

第七  结晶：将海曲司明甲醇溶液移至结晶槽上的结晶缸内，在不高于30℃下结晶。

第八  离心：结晶好的物料以离心机离心，得到湿品海曲司明。

第九  干燥：精制海曲司明湿品转移到干燥机中，在-(0.06～0.08)MPa温度40～60℃条件下干燥2.5h。

第十  粉碎：将干燥后的海曲司明用粉碎机粉碎。

第十一  检测：粉碎物料交中间站申请取样检测。

第十二  混合：将检测后的海曲司明加入到总混机，以2r／min的转速旋转30min，混合完成。

第十三  包装：物料分装在聚乙烯包装袋中，在内包装间调整每袋装量在25.0±0.1kg，取样检测，扎封口，套第2层包装袋。扎封口，然后从传递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库。

附图说明

图1合成反应图

图2工艺流程图

具体实施方式

方式一：封闭好反应釜口，将计量准确的120.0kg甲醇用真空抽入反应釜，打开反应釜口，开动搅拌，从反应釜口缓慢加入地奥司明30.0kg，吡啶0.5kg，密封反应釜口，将计量准确的环氧乙烷8.5kg用真空抽入反应釜，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，待反应釜上压力表指示压力达到0.38MPa时关闭载热蒸汽阀门，待压力升至0.45MPa开始计时，使釜内压力在0.45～0.50Mpa，保持1.0～3.0h(在此过程中若压力降低接近0.45MPa时需开启载热蒸汽阀门补压，压力升高接近0.45MPa时需用冷却水降温)，在反应1.0h后从取样口取样，反应液清澈透明、流动性好，薄层色谱检测合格后开始降压，否则，继续反应直至检测合格。每隔5min记录一次压力，压力降至0.12～0.14MPa时将反应液压入脱色釜。